Le tappe storiche dell’Immunologia

di Sergio Barocci

campo semantico per "sistema immunitario"

 

Da Jenner alla teoria delle catene laterali di Paul Ehrlich

Edward A Jenner - Louis Pasteur

Edward A. Jenner ( 1749 – 1823) Louis Pasteur (1822 – 1895)

Sebbene il concetto di immunità fosse già presente nella tradizione popolare, sono trascorsi quasi duemila anni prima che si attuasse in una efficace pratica medica. Un primo tentativo sistematico di immunizzazione contro una malattia infettiva è probabilmente da far risalire al XV secolo, ad opera di Cinesi e Turchi. Tuttavia, un documentato e significativo miglioramento nei metodi di immunizzazione ebbe luogo nel XVIII secolo ad opera di E. Jenner che nel 1798 realizzò i primi vaccini contro il virus del vaiolo. Nel XIX secolo il concetto di immunità conobbe maggiori sviluppi grazie a L. Pasteur e alle sue ricerche sugli agenti infettivi e sulla vaccinazione.

Elie Metchnikoff - Paul Ehrlich

Elie Metchnikoff (1845 – 1916);  Paul Ehrlich (1854 – 1915)

Tra la fine del XIX secolo e i primi due decenni del Novecento, la complessità dei meccanismi immunitari venne gradualmente svelata, con la dimostrazione dell’esistenza degli anticorpi, dell’identificazione del complemento, dell’applicazione di nuove metodiche come la precipitazione e l’agglutinazione. Alla “teoria umorale” dell’immunità venne affiancata la “teoria cellulare”, grazie ai lavori di E. Metchnikoff (Premio Nobel per la Medicina insieme a Ehrlich nel 1908) sulla fagocitosi. È di P. Ehrlich lo sviluppo nei primi anni del XX secolo delle teorie sulla natura dei recettori di membrana.

anticorpi ed antigeni sugli eritrocitari nel sistema ematico AB0Nel frattempo K. Landsteiner (Premio Nobel per la Medicina nel 1930) identificò i gruppi sanguigni ABO mentre J.P. Portier e C. R. Richet (Premio Nobel per la Medicina nel 1913) dimostrarono l’esistenza dell’anafilassi e von Pirquet introdusse il concetto di “allergia”.

[ A sinistra: anticorpi ed antigeni sugli eritrocitari nel sistema ematico AB0 ]

 

 

Karl Landsteiner; Jules P.Portier; Charles R. Richet

Karl Landsteiner (1868 -1943);  Jules P.Portier (1866 -1962);  Charles R. Richet (1850-1935)

 

Da Heidelberger agli anni ’60

Michael Heidelberger

Michael Heidelberger (1888–1991)

La teoria di P. Ehrlich formulata nel 1905 detta delle “catene laterali” dove si presupponeva che l’informazione preesistesse già nell’organismo attaccato dall’antigene e non fornita dall’antigene stesso, dominò incontrastata per circa trent’anni fino a che M. Heidelberger non sviluppò una teoria detta “reticolare” per spiegare alcuni fenomeni riguardanti i legami fra le molecole.
Nel 1930 venne invece elaborata da parte di F. Haurowitz e A. Breinl, un’altra teoria, chiamata “istruttiva”, secondo la quale l’anticorpo si modellava sul substrato costituito dall’antigene.

Negli anni successivi e fino allo scoppio della seconda guerra mondiale, si assistette a un grande incremento di studi applicativi sui vaccini e all’acquisizione delle conoscenze che sarebbero state alla base della comprensione del complesso maggiore di istocompatibilità o MHC dapprima nel topo e successivamente nell’uomo. Negli anni successivi e fino allo scoppio della seconda guerra mondiale, si assistette a un grande incremento di studi applicativi sui vaccini e all’acquisizione delle conoscenze che sarebbero state alla base della comprensione del complesso maggiore.

Frank Mac Farlane Burnet - Peter Medawar

Frank Mac Farlane Burnet(1899-1985) Peter Medawar (1915-1987)

Negli anni ’50 le teorie istruttive vennero quindi abbandonate e nel 1959 si incominciò ad imporre la teoria della “selezione clonale” elaborata da F. Mac Farlane Burnet (Premio Nobel per la Medicina insieme a Medawar nel 1960), che traeva ispirazione dalle precedenti osservazioni di R. D. Owen sul chimerismo e di P.B. Medawar sulla tolleranza immunologica. Alla base di questa teoria c’era l’ipotesi che un antigene doveva scegliere il proprio recettore nell’ambito delle cellule immunocompetenti attivando, in questo modo, una risposta altamente specifica nei propri confronti.

Rodney R Porter - Gerald M Edelman

Rodney R. Porter (1917-1985) Gerald M Edelman (1929-2014)

Ne derivò un’idea di sistema immunitario geneticamente programmato con la formazione di molti linfociti, sensibili, ciascuno, al proprio antigene. Si aggiunsero nel frattempo importanti contributi forniti da R.R. Porter ed da G.M. Edelman (Premi Nobel per la Medicina nel 1972) sulla struttura e sull’eterogeneità delle immunoglobuline.

 

 

Da Kohler e Milstein ai giorni nostri

Robert A Good - Max Dale Cooper

Robert A. Good (1922 -2003) Max Dale Cooper ( 1933 – )

Agli inizi degli anni ’50 non erano noti i meccanismi alla base della risposta immunitaria e da dove originassero le cellule coinvolte. Un primo contributo arrivò nel 1956 da alcuni studi fatti da B. Glick e T. Chang su un organo che si trovava nella regione della cloaca e presente negli uccelli, la Borsa di Fabrizio. Dopo la scoperta della funzione di questo organo nella produzione di anticorpi da parte di M. D. Cooper e R. Good, anche nell’uomo e in altri vertebrati si ricercò affannosamente un organo che svolgesse tale funzione, il cosiddetto organo borsa equivalente.

Nel frattempo, nel 1961, J. Miller dimostrava in maniera ineccepibile, conducendo sperimentazioni di timectomia nel topo, l’importanza del timo come organo immunologico dell’immunità cellulare.
Divenne quindi chiaro che la competenza della risposta immunitaria doveva derivare da una collaborazione fra i linfociti che maturavano nel timo e detti per tale motivo linfociti T, e quelli provenienti da un equivalente umano della Borsa di Fabrizio, detti invece linfociti B, necessari per la risposta anticorpale umorale.

Jacques Miller

Jacques Miller (1931 – )

È solo verso la metà degli anni ’70 che si giunse alla conclusione che nei mammiferi non esisteva un organo borsa equivalente simile agli uccelli ma che la maturazione dei linfociti B avveniva in stadi più precoci a livello di organi emopoietici come il fegato fetale e successivamente nel midollo osseo. Sempre negli anni ’70, Jerne postulò la teoria del network idiotipico ipotizzando un complesso sistema di regolazione interna fondato sulla mediazione tra recettori di membrana e anticorpi con “idiotipi’ complementari”. Incominciò così a delinearsi l’idea di un sistema immunitario costantemente attivato da segnali umorali e cellulari, positivi e negativi e modulati in funzione della qualità della risposta finale che doveva essere prodotta.

Tra il 1973 e il 1975 vennero definite le classi antigeniche codificate dal complesso maggiore di istocompatibilità e approfondito il ruolo del rapporto fra aptene e carrier nell’ambito dei meccanismi di stimolo e soppressione. Le conoscenze acquisite nel corso degli anni sul ruolo dei geni della risposta immunitaria da parte di H. Mc Devitt e B. Benaceraff (Premio Nobel per la Medicina nel 1980) vennero corroborate dagli studi sulla restrizione genetica delle interazioni cellulari condotti nel 1979 da R. Zinkernagel e P. Doherty (Premi Nobel per la Medicina nel 1996) che fornirono un contributo fondamentale all’analisi della struttura recettoriale dei linfociti T.

Devitt - Benacerraf - Zinkernagel - Doherty

Hugh Mc Devitt (1930 – );  Baruj Benacerraf ( 1920 – 2011);  Rolf Zinkernagel (1944 – );  Peter Charles Doherty (1940 – )

Ulteriore accelerazione sulla comprensione dei meccanismi alla base dell’immunità venne dai lavori di Kohler e Milstein (Premi Nobel per la Medicina nel 1984) sugli anticorpi monoclonali e le tecniche di ibridazione.

Georges J Kohler - Cesar Milstein

Georges J. Köhler (1946 – 1995) César Milstein ( 1927- 2002)

Negli anni a seguire, verso la metà degli anni ’80 e gli inizi degli anni ‘90 , con l’avvento della genomica, fu possibile identificare i geni dei recettori e degli antigeni di superficie delle cellule immunitarie, con una conseguente revisione d’insieme di molti concetti dell’immunologia.
Si ebbe così una svolta importante sulla comprensione dei meccanismi che riguardavano la risposta immunitaria.
L’identificazione e l’isolamento del TRC responsabile del riconoscimento degli antigeni presentati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), fu reso possibile attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali prodotti verso diversi cloni di linfociti T da parte di diversi ricercatori quali J. P. Allison seguito a breve distanza da J. Kappler e P. Marrack.

Allison - Kappler - Marrack

J. Allison (1948 – ) J. Kappler (1943 – ) P. Marrack ( 1945 – )

In contemporanea, particolare attenzione venne rivolta al sistema innato con la scoperta delle cellule dendritiche ad opera di R. Steinman (Premio Nobel per la medicina nel 2011 insieme a J. Hoffmann e B. Beutler e a particolari strutture molecolari associate ai patogeni detti PAMPS (Pathogen Associated Molecular Patterns) riconosciute da alcuni recettori denominati Toll (TLR) espressi in molti tipi cellulari tra cui le cellule dendritiche.

R Steinman - B Beutler

R. Steinman (1943 – 2011);  Bruce Beutler (1957 – )

Grazie a queste scoperte Steinman, Beutler e Hoffmann ricevettero il premio Nobel per la medicina nel 2011.
Sempre in quegli anni, vennero scoperte anche fattori umorali in grado di amplificare o modificare le risposte immunitarie Tali mediatori, prodotti anche da cellule non linfoidi, furono denominati nel loro insieme dall’immunologo S. Cohen (Premio Nobel per la Medicina nel 1986) citochine.

I successivi anni portarono alla identificazione:

a)  di più di 100 citochine sempre implicate nelle interazioni cellulari e nei processi infiammatori);

b)  di numerose chemochine implicate invece nell’attivazione e nel reclutamento (chemiotassi) dei leucociti nei siti di flogosi e a nuove famiglie;

c)  di fattori di trascrizione oltre che ad una notevole mole di informazioni sul funzionamento della rete immunitaria cellulare;

d)  al differenziamento dei linfociti T CD4+ helper in due distinte sottopopolazioni rispettivamente in TH1 (in quanto coinvolte nella lotta contro le infezioni intracellulari ) e in TH2 (in quanto coinvolte nella lotta contro le infezioni associate all’immunità anticorpo-mediata) a seconda della quantità e della qualità delle linfochine secrete.

I primi anni del 2000 videro una svolta radicale nei paradigmi che si riferivano a come il sistema immunitario discriminava ciò che apparteneva o meno all’individuo (self verso nonself) e in questo periodo, una particolare attenzione fu attribuita da vari ricercatori ad una popolazione di linfociti, le cellule NK o natural killer, scoperte verso la fine degli anni ‘70.

S Cohen

S. Cohen (1922 – )

Infatti, fu notato come tali cellule svolgevano la loro azione citotossica su cellule che non possedevano le molecole del maggiore complesso di istocompatibilità HLA o MHC, coinvolte nella discriminazione del self/non self e nel riconoscimento dell’antigene da parte dei leucociti. Ed è, appunto, su questa base, che fu formulata l’ipotesi che le cellule NK possedessero recettori del tutto peculiari, capaci di inibirne la funzione quando interagivano con MHC normale.
Intorno ai primi anni del XXI secolo, il campo si è ulteriormente arricchito.
Ai già noti meccanismi di tolleranza periferica, quali l’anergia, il network idiotipico, la morte cellulare per apoptosi, la segregazione anatomica degli antigeni self, si è aggiunto il riconoscimento di varie popolazioni di cellule T regolatorie , definite Treg che giocherebbero un ruolo chiave nella tolleranza periferica.
Nel 2007 è stato anche identificato un altro subset di cellule T CD4+ denominato Th17 fortemente implicato nell’immunità innata (infezioni specie verso batteri extracellulari) oltre che nei fenomeni autoimmuni (sclerosi multipla, LES , artrite reumatoide).

Ad oggi lo spettro degli studi dell’immunologia è diventato molto vasto, aggiungendosi :

a)  l’utilizzo di agenti anti-infiammatori e/o immunosoppressivi del tipo anti-TNF ed altri per malattie autoimmuni e per la prevenzione del rigetto dei trapianti;

b)  l’inserzione di geni mancanti nelle cellule staminali;

c)  l’induzione della tolleranza nei trapianti per mezzo delle cellule Treg.

vaccinazione di un bambino nella prima infanziaIn questo modo, si è fornito a questa scienza la possibilità di poter andare sempre più a fondo per conoscere il funzionamento del nostro sistema immunitario
Forse, il più grande contributo di questa scienza alla salute rientra nel capitolo della prevenzione: i vaccini, che hanno permesso di sconfiggere malattie come vaiolo, poliomielite e difterite ponendo fine alle epidemie che comportavano.
Oggi i vaccini grazie all’immunologia consentono applicazioni preventive anche contro alcuni tumori ma anche verso alcune patologie ritenute assai distanti dall’ambito immunitario come infarto del miocardio, malattie degenerative del cervello e tumori aventi una forte componente infiammatori
I progressi legati alla genomica hanno anche portato vantaggi d’ordine pratico specie sulla profilassi vaccinale. L’immunologia è tuttora da considerarsi sia come area di ricerca che come strumento di diagnosi e terapia, una branca della scienza in rapida evoluzione.

 


Bibliografia

  • Jenner Adw. London 1796
  • Von Behring E., Kitasato S. (1890) Serotherapie mit anti-diphterie Serum. Dtsch Med Wochschr 16:1113
  • Ehrlich P., Morgenroth J. (1900) J. Berl Klin Wochschr 53:157
  • Landsteiner K. (1900) Zbl Bakt 27:357
  • Von Pirquet C. (1906) Allergie. Munch Med Wochschr 53:157
  • Glick B., Chang T.S., Jaap R.G. (1956) The bursa of Fabricius and antibody production. Poultry Sci 35:224
  • Miller J.F.A.P. (1961) The immunological function of the thymus. Lancet II:748
  • Benacerraf B., McDevitt H.O. (1972) The histocompatibility linked immune response genes. Science 175:273
  • Zinkernagel RM1, Doherty PC. The discovery of MHC restriction. Immunol Today. 1997 Jan;18(1):14-7
  • G. Köhler & C. Milstein (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256 (5517): 495–7

 

 

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