Meccanismi cellulari e molecolari delle reazioni allergiche o di ipersensibilità (1° parte)

di Sergio Barocci

allergia da polliniQuante volte sentiamo parlare di allergia alla polvere di casa, al pelo di gatto, ai detersivi, ai pollini ecc.  Sembra di essere circondati da sostanze in grado di scatenare allergie come raffreddore da fieno, rinite allergica, eczema, orticaria, allergia da contatto e così via.
Queste manifestazioni cliniche sono tanto numerose quanto sono gli agenti scatenanti. Di fatto, il sistema immunitario lotta continuamente contro agenti esterni , aggressivi o meno e in qualche caso sopravviene una manifestazione allergica, vale a dire uno stato di ipersensibilità. Allora accade che i meccanismi di difesa sfuggano ai sistemi di controllo del sistema immunitario e risultino quindi in una patologia infiammatoria ossia in una allergia.
Quando avviene una risposta immunitaria, viene richiamato tutto un insieme di molecole effettrici la cui azione consiste nel rimuovere l’antigene con meccanismi diversi. In genere, queste molecole effettrici inducono una risposta infiammatoria localizzata, subclinica, che porta all’eliminazione dell’antigene senza causare danni estesi nei tessuti dell’ospite. Però, in talune circostanze questa risposta infiammatoria può avere effetti deleteri causando danni significativi ai tessuti o anche la morte. Queste reazioni sono chiamate reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche.
Sebbene il termine di ipersensibilità starebbe ad indicare un eccesso di risposta immunitaria; in effetti tale risposta non è necessariamente aumentata ma può invece riflettere una inadeguata risposta immunologica ad un determinato antigene.  Queste reazioni di ipersensibilità si possono sviluppare nel corso di risposte sia umorali che cellulo- mediate.
Le reazioni di ipersensibilità di tipo umorale sono scatenate da anticorpi o da complessi antigene-anticorpi e sono state definite reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a differenza delle reazioni di ipersensibilità cellulo-mediata iniziate dai linfociti T e definite di tipo ritardato in riferimento al ritardo con il quale compaiono i sintomi (giorni dopo l’esposizione all’antigene).

polline di ligustro visto al microscopio

polline di ligustro visto al microscopio

Sebbene le reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato dette anche DTH (delayed type hypersensitivity) forniscono una linea di difesa importante contro patogeni intracellulari come Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Listeria monocytoides, Brucella abortus, Pneumocystis carinii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Leishmania e Schistosoma.  Esse sono causa talvolta di danni tessutali estesi, per cui vengono considerate reazioni patologiche di tipo allergico.  Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato i sintomi invece si manifestano nel giro di minuti o di ore dopo l’incontro con l’antigene da parte di un individuo sensibilizzato e in genere vengono classificate in tipi differenti ( tipo I o immediata, tipo II mediata da anticorpi e tipo III mediata da immunocomplessi)
L’ipersensibilità immediata in particolare quella di tipo I è la forma di allergia più frequente e deriva dalla sintesi di immunoglobuline e precisamente le immunoglobuline E o IgE o anticorpi specifici per antigeni detti allergeni presenti nell’ambiente.
Il raffreddore da fieno rappresenta il classico esempio di eccessiva reazione di difesa contro allergeni presenti nell’ambiente che in questo caso sono i pollini.

mastcellula o mastocita

mastcellula o mastocita

Complessivamente, nelle reazioni di ipersensibilità immediata diversi tipi di molecole effettrici possono essere generate.  Ad esempio, diverse classi anticorpali sono in grado di indurre molecole effettrici differenti. Gli anticorpi di classe IgE inducono degranulazione delle mastcellule o mastociti con rilascio di istamina e di altre molecole biologicamente attive.  Gli anticorpi invece di classe IgG e IgM inducono invece reazioni di ipersensibilità di tipo II grazie all’attivazione di molecole del sistema complementare costituite dal complesso di attacco alla membrana e da frammenti quali il C3a il e il C5a.   L’ipersensibilità di tipo II è soprattutto prodotta da anticorpi ( IgG , IgM) diretti contro antigeni cellulari di membrana.  Le cellule effettrici che presentano recettori per l’Fc delle immunoglobuline o anticorpi si legano al bersaglio sensibilizzato. L’attivazione del complemento porta a lisi cellulare e il C3 depositato viene riconosciuto da cellule che esprimono recettori per il C3.  La sede del danno è in relazione con il tipo di anticorpi interessati.  Le reazioni trasfusionali che rappresentano il classico esempio di ipersensibilità di tipo II o mediata da anticorpi , hanno luogo quando il sangue di un donatore è trasfuso in un ricevente non compatibile.  Il ricevente può presentare anticorpi naturali diretti contro le cellule estranee, come nel caso del sistema AB0 ( antigeni A,B o 0) o può svilupparli dopo trasfusione. Gli anticorpi possono causare lisi dipendenteda attivazione del complemento oppure dei fenomeni di sequestro cellulare. I gruppi sanguigni sono sistemi di antigeni di superficie dei globuli rossi o eritrociti allo tipicamente variabili, alcuni dei quali vengono anche espressi da altri tessuti. I più comuni sono elencati in Tab.1

principali sistemi dei gruppi sanguigni umani

Tab. 1 – I principali sistemi dei gruppi sanguigni umani

Alti esempi di reazioni di ipersensibilità di tipo II sono rappresentati dalla malattia emolitica del neonato (determinata da anticorpi materni diretti contro i globuli rossi fetali che attraversano la placenta e distruggono gli eritrociti stessi e i casi più comuni sono quelli di una madre Rhesus negativa che ha in gestazione un figlio Rhesus positivo. La profilassi anti- Rh consiste nella somministrazione di anticorpi anti Rhesus D alla madre Rhesus negativa, subito dopo il parto di un bambino Rhesus positivo, allo scopo di distruggere le cellule Rh+ e quindi di prevenire una sensibilizzazione della madre ) e la sindrome di Goodpasture in cui degli autoanticorpi danneggiano le membrane basali del polmone e del rene.

L’ipersensibilità di tipo III deriva invece dalla deposizione di immunocomplessi (antigene-anticorpo) nelle pareti vascolari e nei tessuti. Questi immunocomplessi possono attivare le piastrine( nell’uomo), e i basofili attraverso recettori per l’Fc a ciò segue il rilascio di ammine vasoattive con retrazione delle cellule endoteliali e aumento della permeabilità vascolare. Questi ultimi attivano anche il sistema complementare con rilascio dei frammenti C3a e C5a Entrambi questi prodotti attivano i granulociti basofili e il C5a aumenta anche la permeabilità vascolare ed è un fattore chemio tattico per i granulociti polimorfonucleati (neutrofili). I polimorfonucleati che tentano di fagocitare gli immunocomplessi depositati, liberano all’esterno i loro granuli causando ulteriore danno tissutale.  Gli immunocomplessi tendono a depositarsi in sedi in cui si verifica una elevata pressione , filtrazione o turbolenza, come nel rene o in corrispondenza della biforcazione delle arterie. Classiche manifestazioni cliniche di questo tipo ipersensibilità di tipo III sono le malattie da immunocomplessi causate appunto da una eccessiva deposizione di immunocomplessi in particolari organi.

cellula epitelioide

cellula epitelioide

Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato o IV le molecole effettrici sono costituite dalle citochine secrete dai linfociti T (reazioni tipo Jones Mote, ipersensibilità o allergia da contatto, reazioni granulomatose e ipersensibilità di tipo tubercolinico). Sono anche osservabili nei granulomi delle cellule epitelioidi e delle cellule giganti.

Le persone allergiche reagiscono molte volte in modo esagerato a sostanze generalmente comuni e ben sopportate dalla maggior parte della popolazione e sul banco degli accusati si trovano anticorpi specifici quali le IgE.

cellule giganti

cellule giganti

Le IgE sono composte, come tutte le immunoglobuline, da una coppia di catene pesanti (H) e una di catene leggere (L). Le catene leggere sono identiche a quelle presente nelle altre immunoglobuline e contengono ciascuna due domini Ig, uno variabile (V) ed uno costante (C); le catene pesanti, invece, sono peculiari delle IgE e cioè sono di tipo ε, e contengono ciascuna un dominio Ig variabile e quattro costanti: in questo, esse assomigliano alle catene pesanti μ delle IgM, anch’esse costituite da quattro domini CH, mentre gli altri tipi di immunoglobuline (IgA, IgD ed IgG) contengono solo tre domini Ig nella loro catena pesante
Le leggi che regolano i meccanismi immunitari che conducono alla formazione delle immunoglobuline, indipendentemente dal loro tipo o classe , si basano su una cooperazione cellulare obbligatoria tra le cellule che presentano l’antigene, i linfociti T CD4 (linfociti T helper) che lo riconoscono e i linfociti B che secernono l’anticorpo specifico.
Quando l’antigene o l’allergene penetra nell’organismo viene preso in carico dalle cellule che presentano l’antigene o APC (cellule dendritiche, cellule del Langherans, macrofagi, linfociti B) fagocitato e degradato in peptidi che vengono presentati in associazione con le molecole MHC o del maggior complesso di istocompatibilità ai linfociti T specifici.  Si distinguono due sottopopolazioni di linfociti T helper o ausiliari, i linfociti TH1 e i linfociti TH2 che si differenziano essenzialmente per le citochine prodotte.

cellule che presentano l’antigene o APC

cellule che presentano l’antigene o APC

I TH1 liberano in particolare citochine come IL-2, γ- IFN e TNF mentre i linfociti TH2 producono citochine diverse soprattutto come IL-4 e IL-13. I linfociti TH1 hanno un ruolo essenziale nel controllo della risposta cellulare e in particolare nelle reazioni di ipersensibilità ritardata mentre i linfociti TH2 sono implicati nella produzione di IgE e nell’ipersensibilità immediata. Le IL-4 e IL-13 sono essenziali alla produzione delle IgE mentre il γ- IFN ne ibisce la sintesi.

Le IgE vengono prodotte dalle plasmacellule che si trovano soprattutto nella tonaca sottomucosa degli apparati respiratorio ed intestinale, e costituiscono una sorta di “seconda barriera” alle infezioni dopo le IgA.

linfocita B

linfocita B

La produzione di IgE viene stimolata da una particolare sottopopolazione di linfociti T helper, i linfociti TH2: il differenziamento dei linfociti T in questa particolare sottopopolazione viene stimolato dall’incontro con particolari antigeni, tra cui quelli presenti sulla superficie di parassiti ed elminti e gli allergeni.
Una volta che i linfociti T helper si sono evoluti in linfociti TH2, questi ultimi cominciano a produrre citochine quali IL-4 e IL-5, che stimolano lo switch isotipico dei linfociti B in cellule secernenti anticorpi IgE.
Le IgE hanno un meccanismo d’azione singolare rispetto alle altre immunoglobuline: non appena prodotte, infatti, esse si legano immediatamente con la loro porzione Fc al recettore FcεRI ad alta affinità (recettore di tipo I per il frammento Fc delle catene ε) che si trova sulla superficie di mastcellule e basofili.
L’IgE funziona quindi come un recettore della mastcellula stessa: una volta venuto a contatto con l’antigene per la quale è specifica, essa stimola la degranulazione del mastocita e la liberazione di istamina e mediatori lipidici quali prostaglandine, leucotrieni, trombossano nello spazio intercellulare, scatenando la reazione allergica.

plasmacellula

plasmacellula

In poche parole, gli elementi cellulari chiave delle manifestazioni allergiche sono in genere rappresentati dai mastociti o mastcellule sulle quali si fissano le IgE e quando avviene il contatto tra allergene e le IgE si ha attivazione di queste cellule che a loro volta liberano mediatori chimici cioè i mediatori dell’infiammazione e questa fase rappresenta la cosiddetta degranulazione dei mastociti. Tutte le manifestazioni cliniche legate ai fenomeni di ipersensibilità immediata di tipo I vengono catalogate sotto il nome di anafilassi o di malattie atopiche e risultano in definitiva dalla produzione di IgE.

Philip George Houthem Gell

Fig. 1 – Philip George Houthem Gell (1914-2001)

Avendo chiarito che meccanismi immunologici differenti possono portare a reazioni di ipersensibilità, P.G.H. Gell e R.R.A. Coombs (Fig. 1 e Fig. 2) proposero una classificazione che comprende quattro tipi di reazione di ipersensibilità, la I, II e la III fanno parte delle reazioni di ipersensibilità immediate mentre la IV delle reazioni di ipersensibilità ritardate.
Ciascuna di queste quattro reazioni è caratterizzata da meccanismi, da cellule e mediatori differenti.
Tale classificazione ha fornito una base importante per l’identificazione dei differenti meccanismi coinvolti nelle varie reazioni di ipersensibilità.
In realtà, esiste un grado di complessità maggiore dovuta ad una serie molto ampia di effetti secondari che rendono la classificazione stessa un po’ limita.

Figura 1.   Philip George Houthem Gell  (1914-2001)  immunologo  e patologo britannico. Insieme a Robin Coombs , sviluppò la classificazione dei meccanismi immunitari delle reazioni di ipersensibilità oggi conosciuta come la classificazione  di  Gell-Coombs.

Robert Royston Amos Coombs

Fig. 2 – Robert Royston Amos Coombs (1921-2006)

Figura 2.   Robert Royston Amos (“Robin”) Coombs , (1921 – 2006), immunologo  britannico , co-scopritore del test di Coombs (1945) chiamato anche test dell’antiglobulina, è un test di laboratorio utilizzato per rilevare la presenza di anticorpi fissati alla superficie dei globuli rossi (test di coombs diretto) oppure liberi nel siero (test di coombs indiretto), cioè molecole che possono reagire con particelle poste sulla superficie dei globuli rossi. Il test di coombs indiretto viene eseguito prima di una procedura medica che prevede un eventuale scambio di sangue tra due pazienti (quale una trasfusione o la gravidanza). Quello diretto invece viene eseguito quando  si sospetta che gli anticorpi del donatore (o della madre) sono venuti a contatto con gli eritrociti danneggiandoli. Quello diretto è inoltre eseguito per confermare la diagnosi di anemia emolitica autoimmune dove gli anticorpi attaccano gli eritrociti del paziente stesso. Utilizzato quindi per la rilevazione di anticorpi nelle trasfusioni di sangue.

 

Reazioni di ipersensibilità di tipo I o mediate da IgE

Le reazioni di ipersensibilità di tipo I sono indotte da antigeni denominati allergeni e hanno tutte le cartteristiche delle classiche reazioni di tipo umorale cioè un allergene induce una risposta anticorpale (umorale)con l’induzione di plasmacellule che secernono anticorpi e di linfociti T memoria. Ciò che contraddistingue una risposta di ipersensibilità di tipo I da una classica risposta umorale è il fatto che la plasmacellula in questo caso secerne anticorpi di classe IgE (Fig.3)

Schema della struttura di una  IgE: sono evidenziati i domini Ig variabili (V) e costanti (C) delle catene pesanti (H) e leggere (L).

Fig. 3 – Schema della struttura di una IgE: sono evidenziati i domini Ig variabili (V) e costanti (C) delle catene pesanti (H) e leggere (L).

Figura 3. Schema della struttura di una IgE: sono evidenziati i domini Ig variabili (V) e costanti (C) delle catene pesanti (H) e leggere (L).
La IgE si lega ai recettori ad alta affinità per l’Fc presenti sulle mastcellule tissutali e sui granulociti basofili del sangue (Figg. precedenti).

Una ulteriore esposizione allo stesso allergene induce una aggregazione delle IgE presenti sulla membrana delle mastecellule e dei basofili inducendone la degranulazione.

I mediatori farmacologicamente attivi rilasciati dai granuli esercitano vari effetti biologici sui tessuti circostanti. Gli effetti principali quali la vasodilatazione e la contrazione della muscolatura liscia possono essere sistemici o localizzati a seconda della quantità di mediatori rilasciati.
Queste reazioni di ipersensibilità di tipo I possono causare condizioni che vanno da reazioni con possibili conseguenze mortali quali la reazione anafilattica sistemica e l’asma, a reazioni più modeste come la febbre da fieno, l’orticaria, le allergie alimentari, l’eczema.


Per una migliore comprensione dell’argomento, lo stesso Autore consiglia vivamente la lettura delle pubblicazioni propedeutiche:

–   Gli anticorpi: un esercito chimico che ci difende dagli invasori;
–   PRR: i recettori chimici dell’immunità innata


Bibliografia essenziale

Ishizaka K. 1988 . IgE –binding factors and regulation of the IgE antibody response. Annu. Rev. Immunol 6, 513.

Lieberman Phil-Anderson John A., Malattie allergiche. Diagnosi e terapia; Masson 2001

Abul K. Abbas; Andrew W. Lichtman; Jordan S. Pober, Ipersensibilità Immediata in Immunologia cellulare e molecolare, 4a ed., Padova, Piccin, 2002.

Scott T. Weiss, M.D. “Eat Dirt — The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases” N Engl J Med 2002; 347:930-931 September 19, 2002

 

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