Naturale: meno male? I meccanismi di tossicità delle sostanze. Parte 2.

Parlare di tossicità apre uno scenario vasto e complesso nel quale orientarsi è spesso impresa ardua. Soprattutto è facile cadere in generalizzazioni e trarre conclusioni affrettate, condizionati da messaggi e indottrinamenti sbagliati di cui media e rete in primis si fanno sempre più spesso portavoce. È molto in voga ultimamente la moda di sbandierare l’idea del “naturale”, questo benefico e immacolato modus vivendi et operandi che viene strenuamente contrapposto a tutto ciò che, invece, è “chimico”. Da un punto di vista scientifico questa distinzione ha ben poca valenza, se indossiamo il camice del tossicologo n ha ancora meno.

naturaleLe ragioni sono diverse. Da un’ottica prettamente chimico-fisica, molecole reperibili in natura e molecole sintetizzate in laboratorio sono fatte, in entrambi i casi, da atomi e gli atomi, ebbene sì, sono sempre gli stessi. Un carbonio e un ossigeno, che si trovino in un prato fiorito o nel pallone fumante di un laboratorio sono sempre carbonio e ossigeno. Allo stesso modo, una molecola prodotta da un particolare tipo di pianta, estratta e caratterizzata, può essere ugualmente riprodotta, con gli stessi atomi, lo stesso orientamento nello spazio e le stesse caratteristiche stereochimiche, in laboratorio. Non è l’origine di una sostanza a conferirle determinate proprietà, benefiche o tossiche, bensì la sua struttura tridimensionale e le caratteristiche che le permettono di interagire, nel nostro corpo o nell’ambiente, con un determinato bersaglio. Naturale o sintetica (artificiale) che sia, una molecola X avrà sempre e comunque la stessa attività.

National Cadet Corps (NCC) snake awareness campaignPremesso ciò, veniamo ora ad un altro importante concetto: è vero che le molecole naturali, proprio perché pensate, concepite e prodotte da Madre Natura, sono prive di tossicità? Assolutamente no. Se ci pensiamo bene, i veleni più potenti sono proprio quanto di più naturale possa esistere! Il fatto che le piante contengano sostanze chimiche tossiche, talvolta anche in quantità rilevanti, e che parte di queste possano rappresentare un rischio cancerogeno per l’uomo non è affatto sorprendente. Spesso queste sostanze vengono sintetizzate dalle piante stesse come mezzo di difesa, sia verso le infezioni da batteri o da miceti, sia nei confronti degli insetti e di altri animali predatori. Molti dei veleni più potenti oggi conosciuti sono di origine vegetale. Veleni prodotti dai serpenti, funghi velenosi, piante dalle proprietà mortali, tossine cancerogene. Siamo proprio sicuri che siano tutti rimedi naturali esenti da effetti tossici? Forse no. Infatti, gran parte degli studi tossicologici vengono condotti proprio sulla miriade di sostanze presenti in natura e che ogni giorno vengono scoperte, isolate, caratterizzate e testate. E con il risultato, molto spesso, che dietro bellissimi fiori dai colori sgargianti e attraenti si nascondano veri e propri veleni. Ma, come abbiamo ripetuto già diverse volte, molto spesso è la dose a cui essi entrano in contatto con il nostro organismo che fa la differenza. D’altronde, il vecchio Paracelso ce lo aveva detto:la dose fa il veleno! La cosa sorprendente è che in natura, di sostanze potenzialmente velenose, ne troviamo in ogni dove, alcune di queste risultano letali a piccolissime dosi, altre a dosi maggiori. Il parametro che classicamente farmacologi e tossicologi considerano in via teorica per decretare la sicurezza di una sostanza dotata di attività biologica, farmaco o altro, e che dà un’indicazione del range di dose che possiamo tollerare senza manifestare effetti tossici, viene definito indice terapeutico e viene espresso come il rapporto tra la dose letale mediana (DL50) osservata in studi animali e la dose efficace mediana (DE50) per produrre un determinato effetto nel 50% della popolazione. Di fatto, indici terapeutici più elevati sono da preferire a quelli più ridotti, in quanto per raggiungere dosaggi tossici o letali il paziente dovrebbe assumere dosi di sostanze molto maggiori rispetto a quella terapeutica. In linea di massima, maggiore è il valore dell’indice terapeutico, maggiore è il grado di sicurezza di quella determinata sostanza. Ovviamente i limiti di questo parametro sono diversi e attualmente, per questioni legislative, si preferisce utilizzare altri indicatori, come la finestra terapeutica, che tengano conto di variabili aggiuntive più accurate. Tuttavia, seppur a livello superficiale, sulla base dell’indice terapeutico si può notare che la maggior parte delle sostanze naturali, fra quelle usate, ad esempio, come rimedi, possiedono un margine di sicurezza decisamente ristretto.

Fiori di Digitalis Purpurea, fonte di glicosidi cardioattivi come digossina e digitossina.

Fiori di Digitalis Purpurea, fonte di glicosidi cardioattivi come digossina e digitossina.

Un esempio storico a questo proposito è quello che riguarda la Digitalis Purpurea, pianta che ha rappresentato per secoli la fonte di importanti principi attivi utilizzati nella cura dell’insufficienza cardiaca congestizia, i glicosidi cardioattivi, fra cui digossina e digitossina sono i più famosi. La fama, purtroppo, è dovuta anche al fatto che l’indice terapeutico di questi attivi, in particolare della digossina, è drammaticamente basso, rendendo il dosaggio decisamente critico e il farmaco poco sicuro. In alcuni casi, qualora coesistano condizioni di squilibrio elettrolitico, gli effetti tossici possono manifestarsi già alle dosi terapeutiche.

La tossicità delle sostanze naturali è legata, molto spesso, anche alla presenza di impurezze che possono risultare altamente pericolose. Se vogliamo ottenere una determinata molecola dotata di proprietà biologiche estraendola dalla pianta di origine dobbiamo fare i conti con tutto il pool di molecole coesistenti nell’estratto che otteniamo: la purificazione qui assume un ruolo fondamentale. In alcuni casi è possibile che assieme alla sostanza da noi desiderata vi siano altre molecole che, per struttura o caratteristiche chimico-fisiche siano difficili da separare completamente o che, ancora peggio, la sostanza sia instabile e degradandosi dia luogo a sottoprodotti che possono risultare più tossici della molecola stessa. Con gli estratti naturali è meglio non scherzare, la loro caratterizzazione dal punto di vista chimico-tossicologico è tutt’altro che semplice!

Pianta di basilico

Pianta di basilico

Un altro aspetto decisamente importante è la cancerogenicità di alcune sostanze prodotte in natura. Come sopracitato, i cancerogeni possono avere caratteristiche differenti, meccanismi diversi e, se siamo fortunati, è possibile individuare una dose soglia. A differenza di alcuni effetti tossici che possono essere riscontrati immediatamente, l’attività cancerogena, per essere messa in evidenza, richiede esperimenti di lunga durata ed estremamente costosi. Tuttavia, è sempre maggiore l’attenzione dedicata ai cancerogeni naturali dato che, seppur inconsapevolmente, ne facciamo il pieno. Non poco tempo fa c’è stato chi ha dichiarato che i cibi che consumiamo, ed in particolare molti vegetali, contengono una grande varietà di sostanze tossiche e mutagene le quali, insieme al fumo, costituiscono probabilmente la causa principale dello sviluppo di tumori.1 Grazie all’impiego dei test di cancerogenesi a breve termine, è stato possibile identificare molti composti potenzialmente cancerogeni fra i vegetali che compongono la nostra dieta; per alcuni di essi la capacità di produrre l’insorgenza di tumori è stata successivamente documentata da prove a lungo termine condotte nei roditori.

Metileugenolo, molecola reperibile nella pianta di basilico.

Metileugenolo, molecola reperibile nella pianta di basilico.

Fra le risorse naturali contenenti cancerogeni conclamati, meritano menzione alcuni oli essenziali, nei quali è stata rilevata la presenza in concentrazioni massicce di safrolo, isosafrolo e metil-eugenolo, per i quali è stata evidenziata la capacità di indurre la formazione di tumori a livello epatico in modelli animali di topo e  ratto.2 L’1-idrossimetileugenolo è un metabolita che si scompone spontaneamente in ambiente acquoso in carbocationi elettrofilici in grado di che formare legami covalenti con il DNA ed altre macromolecole cellulari incluse le proteine. Allo stesso modo è emerso come in alcune piante comunemente vendute in erboristeria a scopo terapeutico o reperibili in alcuni cosmetici, siano presenti alcaloidi pirrolizidinici la cui potenza cancerogenetica a livello epatico è stata attestata anche nell’uomo.3

frutta seccaFra i cancerogeni più potenti per l’uomo, tuttavia, non possono non essere menzionate le micotossine, che si aggiudicano, addirittura, il podio. Aflatossine ed Ocratossine, solo per nominarne alcune, sono state protagoniste di svariati studi di cancerogenesi. Le indagini condotte negli ultimi anni hanno evidenziato una relazione causa-effetto certa tra consumo di alimenti contaminati da aflatossina e incidenza di carcinomi epatocellulari.4 La potenza è massima: poche decine di nanogrammi bastano ad aumentare il rischio di carcinogenesi a livello epatico. Le Aflatossine sono prodotte dal metabolismo secondario di alcuni ceppi fungini di Aspergillus flavus (da cui il nome) e Aspergillus parasiticus, che si sviluppano su numerosi substrati vegetali come cereali (con particolare riferimento al mais), semi oleaginosi (come le arachidi), spezie, granaglie, frutta secca ed essiccata, sia durante la coltivazione che durante il raccolto e l’immagazzinamento. I requisiti per la produzione di aflatossine da parte dei diversi tipi di funghi produttori sono alquanto aspecifici e corrispondono a temperature comprese tra 25°C e 32 °C.

Aflatossine e conversione metabolica.

Aflatossine e conversione metabolica.

All’interno del gruppo delle aflatossine lo IARC ha indicato l’ aflatossina B1 come cancerogena di classe 1, la M1 come possibile cancerogena di classe 2B. Le aflatossine B2, G1, G2 sono fortemente sospettate di indurre mutazioni nel DNA e di essere quindi cancerogene. La tossina di maggiore interesse tossicologico è senza dubbio l’aflatossina B1 in quanto  genotossica ed epatocancerogena. Essendo l’aflatossina B1 genotossica, non è possibile stabilire una soglia massima di assunzione con la dieta e pertanto il principio tossicologico di riferimento è quello di  mantenere il livello di esposizione il più basso possibile (As Low As Reasonable Achievable, ALARA). In tutte le specie animali finora testate, appare evidente che l’azione mutagena, cancerogena e  di legame covalente con il DNA N7-Guanina, sia il risultato della attivazione della AFB1 a carico del citocromo P450, complesso enzimatico che porta alla formazione dell’intermedio altamente reattivo aflatossina B1-8,9-epossido in grado di legarsi alle proteine ed indurre aflatossicosi acute o al DNA inducendo la cancerogenesi. Un’altra micotossina interessante, da questo punto di vista, è la ocratossina A, reperibile soprattutto nei cereali e in grado di aumentare l’incidenza dei tumori a livello del sistema urinario.5

Non solo le tossine sono in grado di interagire con il DNA risultando citotossiche. Con l’alimentazione, soprattutto con i vegetali, introduciamo a livello del nostro organismo una grande varietà di fenoli e polifenoli, noti soprattutto per essere antiossidanti; da alcuni studi è emerso che i fenoli possono dare origine ai chinoni, sospettati di avere un effetto genotossico in quanto sono in grado direttamente o indirettamente di interagire con il DNA. Un recente studio dell’EFSA ha evidenziato che, riguardo alla genotossicità, il fenolo ha mostrato attività di danno al DNA in test in vitro in cellule di lievito e di mammifero, mentre in studi in vivo con somministrazione orale, il fenolo ha dato esito negativo in test per aberrazioni cromosomiche, rotture di filamenti di DNA e addotti del DNA. 6

Patate fritte, fonte di acrilammide.

Patate fritte, fonte di acrilammide.

I fenoli non sono i soli a essere capitati sotto i riflettori dell’EFSA. Da diversi anni è alto il livello di attenzione verso una piccola sostanza che si forma naturalmente nei prodotti alimentari amilacei durante la cottura a temperature elevate, come la frittura, la cottura al forno e alla griglia: l’acrilammide. In una dichiarazione dell’EFSA del 2005 si affermava che “l’acrilammide può rappresentare una potenziale preoccupazione per la salute, in quanto sostanza notoriamente cancerogena e genotossica”. Le patate fritte, il caffè torrefatto e il pane morbido sono stati individuati come i prodotti che maggiormente contribuiscono all’esposizione all’acrilammide negli adulti.7 Come viene prodotta? Come accade per l’acroleina, si può formare anche a seguito della disidratazione del glicerolo proveniente dall’idrolisi dei grassi, reazione che si presenta durante la frittura a temperature oltre il punto di fumo dell’olio utilizzato, seguita dalla sua interazione con composti azotati contenuti nei cibi tramite una serie di passaggi della serie di reazioni di Maillard a seguito dell’interazione con la cottura, in particolare di zuccheri e proteine.

Formazione dell'acrilammide.

Formazione dell’acrilammide.

La reazione principale è quella tra asparagina e zuccheri riducenti come fruttosio e glucosio, o carbonili reattivi come quello acroleinico, a temperature superiori a 120 °C.

Acrilammide: si forma durante la cottura degli alimenti ad alte temperature.

Acrilammide: si forma durante la cottura degli alimenti ad alte temperature.

 

Non è quindi difficile immaginare come sia facile reperirla, se consideriamo la vasta scelta di cibi che abbiamo davanti ogni giorno! Le piccole dimensioni e la discreta volatilità di questa sostanza non aiutano, sicuramente; inoltre, le sue caratteristiche elettrofile facilitano la sua coniugazione attraverso il doppio legame con gruppi funzionali di molecole biologiche, fra cui i gruppi zolfo dei residui di cisteina presenti nelle proteine e i gruppi amminici o chetonici delle basi del DNA. Risultato: un legame covalente che blocca la macromolecola in una conformazione errata e ne impedisce il corretto funzionamento. Per ordine dell’EFSA, proprio a causa della consistente pericolosità di tale sostanza e della sua facile reperibilità, gli Stati membri dell’UE sono stati invitati a monitorare annualmente i livelli di acrilamide e a fornire un’analisi dei dati così emersi. Se pensiamo che l’ultima relazione del 2012 non ha evidenziato differenze notevoli rispetto agli anni precedenti nei livelli di acrilammide presenti nella maggior parte delle categorie alimentari esaminate8, ci rendiamo conto di come, a volte, è proprio da ciò che di più innocente pensiamo di trovare sulle nostre tavole che arriva il problema. Niente additivi, non c’è trucco e non c’è inganno: non troveremo mai l’acrilammide scritta in etichetta tra gli ingredienti, è semplicemente frutto di un processo del tutto naturale.

In conclusione, non ci sono motivazioni né tantomeno esistono le condizioni per affermare che l’origine di una sostanza sia determinante per il suo profilo chimico-tossicologico. Solo la valutazione degli effetti  provocati, deducibile dall’osservazione e da studi approfonditi su modelli adeguati è in grado di spostare l’ago della bilancia e decretarne il livello di pericolosità.

 

Bibliografia

  1. (Ames,B.N. Dietary carcinogens and anticarcinogens. Oxygen radicals and degenerative diseases. Science, 1983, 221: 1256-1264.)
  2. (International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 10. Some Naturally Occurring Substances. IARC, Lyon, France, 1976, pp. 231-244)
  3. (International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 10, Some Naturally Occurring Substances. IARC, Lyon, France, 1976, pp. 263-342.)
  4. (IARC)
  5. (Dirheimer,G., Creppy,E.E. Mechanisme d’action de l’ochratoxine A, une mycotoxine nephrotoxique et cancérìgéne. Atti del Joint Meeting della Società Francese e Italiana di Tossicologia, Venezia, Novembre 1990, p. 31.)- ISS
  6. (http://www.europass.parma.it/page.asp?IDCategoria=584&IDSezione=14713&ID=482034)
  7. EFSA
  8. http://www.efsa.europa.eu/it/press/news/130715.htm

4 risposte a Naturale: meno male? I meccanismi di tossicità delle sostanze. Parte 2.

  • Alessandro scrive:

    Grazie per i vostri articoli…mi offrono spunti sui quali capire!

  • Alessandro scrive:

    Appena posso seguo i vostri articoli, mi piacciono e ne prendo spunto. Grazie.

  • Ercole scrive:

    Fino a che invece di ragionare (e studiare in modo da capire se il ragionamento conduce a risultati corretti, siano essi derivanti da tabelle, database tipo NIOSH o ECHA o PubMed), valutare in base ad evidenze significative (ed ahi ahi, studiare in modo da capire QUANDO le evidenze diventano significative) ci si limita a guardare i pallini del biodizionario (peraltro basato su dati ampiamente superati ed inficiati da una visione filosofica anzichè scientifica) perchè più comodo, sarà sempre una gara molto dura. Fino a che i verdi ad ogni costo non diventeranno verdi (in faccia) perchè hanno mangiati verdissimi funghi velenosi (o equivalenti tossici naturali) o diventano gonfi come palloni per allergia a verdissimi pollini, purtroppo la chimica verrà sempre vista in modo distorto. E dire che vorrei avere 1/1000 delle capacità sintetiche di una umile piantina (o qualsiasi essere vivente, se per questo), arei matematicamente nobel per la chimica per i prossimi 100 anni…

    • Alessandro scrive:

      Ercole…tu dici che vorresti avere 1/1000 delle capacità di sintesi di un’umile piantina…ti ricordo che il tuo stesso corpo è una farmacia meglio della Bayern, della Carlo Erba o della Novartis!!! Saluti…

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