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Dose ed effetto? Un connubio perfetto. I meccanismi di tossicità delle sostanze.

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Diceva Paracelso: “Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit.”. In parole povere, è la dose che fa il veleno. Proprio così. Come non si può asserire che la differenza tra naturale e sintetico sia il fattore determinante per definire una sostanza come tossica o non tossica, allo stesso modo non è assolutamente corretto affermare che esistano sostanze del tutto prive di tossicità. Cosa possiamo fare? L’unica possibilità è stilare una scala di pericolosità sulla base dell’unico parametro che può veramente fare la differenza: la dose. Questo non sempre è vero, ma ne parleremo in un secondo momento. 

drink mePrima di iniziare, una premessa molto importante. Tutto, a partire dall’uomo, le altre specie viventi, l’universo, il cielo, la terra, proprio tutto, è materia, organizzata in sistemi caratterizzati da una diversa complessità, ma sempre di materia si tratta. E la materia, a sua volta, non è altro che un insieme di atomi, che si combinano tra loro in maniera diversa e che danno origine a molecole, a loro volta legate tra loro a formare sistemi sempre più complessi. Insomma, siamo fatti di chimica, noi e tutto il resto. Siamo fatti di atomi, in tutto e per tutto. Milioni di sostanze si aggirano nel nostro corpo, milioni di reazioni, di combinazioni stechiometriche, di scambi avvengono di continuo dentro e intorno a noi. Il tutto con precisione, rigore e puntualità svizzera. In tutto questo, il parametro più importante è l’equilibrio tra tutte le specie chimiche coinvolte. E se così non fosse? Cosa succederebbe se ci fosse uno sbilanciamento tra le sostanze che albergano in noi e compongono il nostro organismo? Questa è la domanda giusta. Pensiamo all’acqua, di cui siamo composti per almeno il 60-70% e della quale abbiamo assoluta necessità per vivere: l’acqua è, per antonomasia, il simbolo della purezza, della “naturalità”, mai si potrebbe pensare ad essa  come qualcosa di nocivo. E infatti, nelle quantità cui noi siamo abituati ad assumerne, non c’è motivo per considerarla una minaccia. Ma se provassimo ad assumerne una quantità decisamente più elevata rispetto a quella comunemente consigliata inizieremo a notare veri e propri effetti collaterali, la cui gravità dipende dalla dose ingerita. Perché? E’ subito detto. Il nostro organismo contiene una miriade di sostanze, lipofile o idrofile, sottoforma di soluzione o di aggregati, che per essere efficaci devono rispettare determinate concentrazioni; nel momento in cui queste vengono alterate iniziano a variare gli equilibri chimici e, se ciò avviene in maniera consistente, è possibile che si verifichino reazioni avverse. Basti pensare a tutti i sali minerali, fondamentali per il buon funzionamento del nostro organismo, che vengono coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi e nelle reazioni di mantenimento della funzionalità cellulare (es. il calcio e il potassio nelle cellule cardiache!): per essere funzionali e garantire il corretto svolgersi delle attività devono avere determinate concentrazioni nel sangue. Se  introduciamo una quantità esagerata di liquidi tali concentrazioni, inevitabilmente, variano, compromettendo le attività di cui sopra e causando, in alcuni casi, danni gravi. Sicuramente l’acqua non rappresenta un veleno tra i più pericolosi, ma questi aspetti sottolineano come nessuna sostanza possa essere definita priva di tossicità perché dotata di una sua “sicurezza” intrinseca.

Cosa ha suggerito questa riflessione? L’importanza di  valutare la pericolosità delle sostanze in base al modo in cui agiscono sul nostro organismo e, ancora più importante, la correlazione tra dose ed effetto. Meccanismo d’azione, esposizione e quantità sono i tre parametri fondamentali per definire il profilo di tossicità di una data sostanza. La tossicologia si occupa proprio di questo: sintomi, meccanismi ed effetti riscontrabili ad opera di sostanze di vario genere, a partire da droghe, farmaci e i veleni stessi. Il principale parametro per determinare la tossicità di una sostanza è, appunto, la dose: per ribadire ulteriormente il concetto, quasi tutte le sostanze, in certe dosi o in determinate circostanze possono essere tossiche. 

È proprio lei, la dose, la vera protagonista della scena. La maggior parte del lavoro svolto dal tossicologo è mirato a determinare la dose responsabile dell’effetto tossico, la dose letale, piuttosto che la dose responsabile di inibire un determinato meccanismo: LD50, IC50, EC50, solo per citarne alcuni, gli indici tossicologici sono numerosissimi, e ognuno di essi ha un preciso e ampio numero di test da soddisfare. In particolare, l’attenzione della tossicologia si è concentrata negli ultimi decenni  – e tutt’ora sta impegnando sempre più risorse – nell’ambito delle sostanze cancerogene, ampio e drammaticamente variegato. L’interesse per le sostanze cancerogene è cresciuto negli anni in maniera direttamente proporzionale al numero di tumori nella popolazione generale; si è stimato infatti che nei paesi industrializzati il 30-40% della popolazione generale si ammala di cancro e che nel 20% dei casi di morte è la principale causa. Ancora più interessante è notare che, come emerge da recenti indagini svolte da diversi organi e dalla stessa Organizzazione Mondiale della Sanità, circa il 70-90% dei tumori umani è determinato da fattori ambientali; in alcuni casi è stato anche possibile identificare il ruolo o le implicazioni di specifici fattori ambientali nello sviluppo di tumori in particolari organi. Non è più motivo di stupore il fatto che,  ad esempio, nello sviluppo del tumore al polmone fumo di sigaretta e inquinamento giocano un ruolo di spicco. Allo stesso modo, in passato è stato possibile osservare come l’esposizione, soprattutto in ambito professionale, ad alcune sostanze fosse direttamente correlata allo sviluppo di particolari tipi di carcinomi. Tutto il pool di conoscenze, sempre più ampio, riguardanti gli effetti e i meccanismi d’azione delle sostanze cancerogene rappresenta una fonte di grande importanza per i tossicologi e i medici del lavoro, che si trovano quotidianamente a fare i conti con variabili sempre nuove.

Leggiamo continuamente di sostanze che, prima ritenute innocue, da un giorno all’altro si rivelano essere pericolose, da evitare, sospette di essere, per l’appunto, cancerogene; allarmismo che può essere più o meno fondato e che, per avere un solido bagaglio di prove scientifiche, spesso, richiede anni e anni di studi incrociati, esaustivi e, ancor più importante, a lungo termine. I modelli utilizzati per decretare la cancerogenicità di una sostanza devono rispondere ad una serie di requisiti lunga ed assortita; inutile dire che spesso l’affidabilità è pressoché scarsa e compromessa da fattori difficili da controllare e valutare. In primis, le “cavie”. Questo discorso, ovviamente, può essere ugualmente esteso anche ad altre classi di sostanze. Ma cerchiamo di mettere un po’ d’ordine in queste definizioni e partiamo dalla base.

Innanzitutto, cosa si intende per sostanza cancerogena? Ne sentiamo ormai parlare ogni giorno, ma cosa si nasconde, letteralmente, dietro questo termine? Si definisce carcinogeno o cancerogeno  un fattore chimico, fisico o biologico in grado di causare tumori, favorendone l’insorgenza e/o la propagazione. La parola “fattore” ha una valenza a 360 gradi, può comprendere tantissime tipologie di agenti, da piccole molecole,gas e radiazioni a microrganismi, tossine e macromolecole, contraddistinti da meccanismi , tempi d’azione ed effetti  molto diversi tra loro. Quello che sappiamo al momento, può essere considerato la punta di un iceberg, il resto è ancora “work in progress”. Ci pensano  l’Organizzazione mondiale della sanità e lo IARC (International Agency for Research on Cancer) a classificare questi fattori espositivi, previa valutazione del grado di rischio, secondo criteri generali condivisi dalla comunità scientifica internazionale.  Ma non sono i soli, oltre a loro c’è una serie di altri organi istituzionali, europei, mondiali, internazionali, che si occupano di classificare e categorizzare le sostanze cancerogene al fine di creare un solido background su cui elaborare un quadro normativo in termini di sicurezza. L’esposizione ai fattori cancerogeni, appunto, rappresenta il punto nodale del problema.

Logo dello IARC - International Agency for Research on Cancer

Logo dello IARC – International Agency for Research on Cancer

Andando a sbirciare fra i tanti documenti che riportano le accurate classificazioni di cui sopra, ci rendiamo conto a colpo d’occhio che le sostanze vengono divise in 3-5 classi, a seconda della fonte, correlate ad un grado di pericolosità che segue un ordine decrescente. Si parte dalla prima classe, relativa alle sostanze ritenute SICURAMENTE cancerogene, scendendo verso le classi inferiori, che raccolgono sostanze con grado di pericolosità e certezza sui dati minori. Se prendiamo come organo di riferimento lo IARC, l’organismo internazionale con sede a Lione, in Francia, che tra i vari compiti ha quello di dettare le linee guida sulla classificazione del rischio relativo ai tumori di agenti chimici e fisici, noteremo che la suddivisione contempla  4 categorie principali, con anche alcune sottocategorie, che possiamo brevemente schematizzare nel seguente modo:

 

 Classificazione di cancerogenicità secondo la IARC 

 Gruppo 1

Cancerogeno accertato per l’uomo: vi è sufficiente evidenza di cancerogenicità nell’uomo in studi epidemiologici adeguati.

 

 

 Gruppo 2

2A probabile cancerogeno per l’uomo, sulla base di evidenza limitata nell’uomo ed evidenza sufficiente negli animali da esperimento.

2B sospetti cancerogeni per l’uomo, sulla base di evidenza limitata nell’uomo e evidenza non del tutto sufficiente negli animali da esperimento oppure di evidenza sufficiente negli animali ed evidenza inadeguata nell’uomo.

 

Gruppo 3

Non classificati per cancerogenicità sull’uomo (tutto ciò che non rientra nei gruppi precedenti, viene posto in questo gruppo).

 

 

Gruppo 4

Probabilmente non cancerogeno per l’uomo sulla base di evidenze che indicano l’assenza di cancerogenicità nell’uomo e negli animali da esperimento e, in alcuni casi, sulla base di evidenze inadeguate o in assenza di dati sull’uomo, ma assenza di cancerogenicità negli animali da esperimento in presenza di un ampio numero di dati sperimentali.

 

Processo di oncogenesi.

Processo di oncogenesi.

La domanda sorge spontanea. Cos’è un tumore e qual è il meccanismo d’azione che ne provoca l’insorgenza?  Il tumore o, in linguaggio medico, neoplasia, viene definito come “una massa anormale di tessuto che cresce in eccesso ed in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali”. Nei tessuti normali le cellule si riproducono dividendosi,  per far fronte a un maggiore fabbisogno in termini di quantità  o di “qualità” di cellule nell’organismo per differenziamento tissutale, oppure per rimpiazzare cellule morte o che, danneggiate, vanno incontro a un processo di morte programmata, detta apoptosi. Nei tumori questo delicato equilibrio, governato dai mediatori chimici inviati da una cellula all’altra e dai geni che si trovano nel loro DNA, viene compromesso; pertanto la cellula continua a riprodursi in maniera incontrollata e, contestualmente, i processi di morte programmata risultano mancanti. All’origine di questi fenomeni ci sono alterazioni geniche, definite  mutazioni, le quali, sommate tra loro, minano i meccanismi di controllo. Ovviamente, perché il tumore possa cominciare a svilupparsi, occorre che si accumulino “errori” su diversi fronti. Alcune di queste mutazioni sono ereditarie, mentre altre sono provocate da fattori esterni. Non esiste, infatti, un’unica causa o un’unica fonte di danno  che possa spiegare l’insorgenza di un tumore. Al suo sviluppo concorrono diversi fattori, alcuni dei quali non sono modificabili, come i geni ereditati dai propri genitori o l’età, mentre su altri è possibile intervenire per ridurre il rischio di andare incontro alla malattia.

La ricerca oncologica sperimentale sta dedicando sempre più attenzione alla comprensione dei processi molecolari che conducono alla trasformazione di una cellula normale in una maligna con la possibilità di dare origine ad un tumore. Grazie a ciò è stato possibile appurare che il bersaglio cellulare principale delle sostanze cancerogene è rappresentato, in particolare, dal DNA, sede ufficiale dell’informazione genica necessaria al funzionamento delle cellule e alla loro struttura. Non meno importante, si è giunti alla conclusione che quasi tutti gli agenti cancerogeni sono in grado di provocare modificazioni stabili del DNA.In questo contesto, non possiamo fare a meno di parlare di come le sostanze, in misura più o meno consistente, possano essere in grado, dal punto di vista microscopico, di  creare queste mutazioni e di come abbia inizio il processo di mutagenesi. L´accumulo di mutazioni somatiche può dare origine ad eventi cancerogenetici, ma si presuppone che siano necessarie numerose mutazioni in geni differenti perché un tumore diventi pienamente maligno.2

Mutazione a livello della doppia elica del DNA.

Mutazione a livello della doppia elica del DNA.

Facciamo un passo indietro: cos’è una mutazione genetica? Si tratta di una modifica irreversibile ed ereditabile a livello della sequenza nucleotidica del  materiale genetico, sia DNA che RNA, dovuta ad agenti esterni , ma non riconducibile alla ricombinazione genetica. Ciò comporta, di conseguenza, una modifica a livello del genotipo di un individuo, con possibili ripercussioni anche sul fenotipo a seconda delle  caratteristiche e delle interazioni con l’ambiente. Le mutazioni si possono classificare in base alla loro estensione: possono riguardare un singolo gene, porzioni del genoma o l’intero corredo cromosomico. Attenzione: le mutazioni di norma sono fondamentali perché avvengano i processi evolutivi, rendendo possibile la variabilità genetica, la condizione per cui gli organismi differiscono tra loro per uno o più caratteri. Tuttavia, non tutte le mutazioni sono favorevoli, pertanto gli organismi hanno sviluppato diversi validi meccanismi di riparazione del DNA dai vari danni che può subire, riducendo in questo modo il tasso di mutazione. Che conseguenze ha tutto ciò? Se le mutazioni avvengono in una cellula somatica, assieme ai relativi effetti, saranno automaticamente presenti in tutte le cellule da essa derivate per mitosi; allo stesso modo, se le mutazioni sono presenti nelle cellule delle linee germinali o nei gameti verranno ereditate dalle generazioni successive e potranno, eventualmente, provocare malattie genetiche ereditarie. L’ambiente che ci circonda gioca un ruolo fondamentale nel processo di mutagenesi, al punto che è nato un vero e proprio settore di studio e ricerca ad esso dedicato, appunto, la mutagenesi ambientale: una disciplina vasta e in continua evoluzione che, nata dalla genetica e collegata a diversi settori, studia i meccanismi molecolari e biochimici di insorgenza di mutazioni spontanee a livello del DNA o prodotte da agenti chimico-fisici esterni all´organismo e le conseguenze da esse derivanti. In questo contesto assume quindi notevole importanza lo studio approfondito dei meccanismi e delle strutture genetiche in correlazione agli effetti negativi di alcune sostanze. Lo sviluppo di tale disciplina ha reso possibili numerosissime applicazioni pratiche molto utili ai finii di valutare il profilo tossicologico di una sostanza. I  test di mutagenesi, infatti, rilevano in modo rapido l´effetto di una sostanza e/o di una miscela sul materiale genetico ed evidenziano i meccanismi cellulari, citogenetici e molecolari che lo determinano.

 Meccanismi e dintorni.

Gli agenti cancerogeni, pertanto, possono dunque essere potenziali agenti mutageni avendo la capacità di determinare alterazioni permanenti nel materiale genetico. Non tutti si comportano allo stesso modo; ad esempio, esulano da questa correlazione alcuni cancerogeni di natura ormonale che, con ogni probabilità, provocano alterazioni nell’espressione dell’informazione genetica piuttosto che nella sede dell’informazione stessa, ad esempio esercitando stimoli proliferativi su cellule già cancerose. Mutagenesi e cancerogenesi, quindi , sono altamente correlate, ma non al 100%. Non possiamo infatti asserire che tutte le sostanze mutagene siano anche cancerogene, così come, d’altra parte, non tutti i cancerogeni sono anche mutageni. Le differenze tra agente cancerogeno e mutageno, così come tra mutagenesi e cancerogenesi sono piuttosto sfumate. In particolare, il termine mutagenesi si riferisce all’induzione di cambiamenti permanenti trasmissibili nella struttura del materiale genetico di cellule o organismi, a livello somatico o germinale, cambiamenti che possono avvenire a livello di geni, cromosomi  o dell’intero genoma. Un concetto fondamentale è quello di genotossicità, che identifica i composti in grado di danneggiare il DNA secondo varie modalità, fra cui induzione di mutazioni genetiche, distruzione del materiale genetico, alterazioni come rottura della doppia o singola elica, addotti al DNA, sintesi non programmata del DNA, scambi tra cromatidi fratelli, ricombinazione mitotica e che possono agire in modo diretto o indiretto portando ad effetti finali differenti. Cancro, alterazioni fenotipiche e malattie ereditarie sono alcune tra le possibili manifestazioni del danno causato da un agente genotossico. In altri casi, nel momento in cui la cellula riconosce un danno a proprio carico, vi è una serie di meccanismi che attuano una morte cellulare programmata chiamata apoptosi, necessaria all’eliminazione di quella particolare alterazione dalla quale potrebbe scaturire una potenziale fonte di danno per l’organismo; tuttavia, non sempre tale processo viene attuato, e se ciò non avviene si può andare incontro al processo di cancerogenesi.

A questo proposito, un’altra distinzione fondamentale, basata sul meccanismo d’azione, è quella che distingue i cancerogeni genotossici da quelli epigenetici. I primi sono in grado di interagire con il genoma cellulare, sia della linea germinale che somatica, con un meccanismo d’azione tale per cui non esiste una dose soglia al di sotto della quale non si manifestino gli effetti specifici. La cosa più significativa e al di là di ogni aspettativa è che i più potenti cancerogeni genotossici li troviamo proprio tra le “innocue” sostanze naturali! I cancerogeni epigenetici, invece, agiscono a dosi critiche, ma non direttamente sul genoma, in seguito ad esposizioni prolungate; a questa categoria di composti, per i quali è definibile una soglia al di sotto della quale è lecito pensare che non si verifichino eventi cancerogenetici, sono ascrivibili i promotori, i citotossici, i modificatori ormonali, gli immunosoppressori e i  materiali solidi.

Quando un cancerogeno entra in contatto con l’organismo ed è assorbito può accadere che sfugga completamente alle difese ed ai meccanismi di controllo, raggiungendo direttamente il proprio bersaglio: le cellule che vengono a contatto con un cancerogeno subiscono alterazioni e trasformazioni, per cui dividendosi ripetutamente portano alla formazione di una massa tumorale. L’organismo, dal canto suo, ha una serie di meccanismi di difesa che, tuttavia, non sono attivi ad oltranza, e possono essere influenzati dall’azione di altre sostanze presenti nell’organismo. Se vi è un deficit nel controllo, dalla prima cellula trasformata si può arrivare al tumore vero e proprio.

Gli agenti cancerogeni genotossici, che agiscono da veri e propri iniziatori, possono agire in maniera diretta o indiretta. I cancerogeni diretti sono rappresentati da quelle specie che, per la loro struttura chimica, hanno caratteristiche di reattività verso il DNA, mentre, indirettamente, i precancerogeni riescono ad interagire col DNA solo dopo aver subito trasformazioni chimiche, sfruttando, il più delle volte, i meccanismi metabolici classici presenti nelle cellule catalizzate da particolari enzimi che, normalmente, determinano l’ossidazione dei composti da eliminare al fine di renderli più idrosolubili e più adatti all’eliminazione con i fluidi biologici. Ad esempio, fra gli enzimi sopracitati, il più attivo e famoso è il citocromo P-450, presente  nelle cellule epatiche dei mammiferi. Sono molteplici e variegate le sostanze che possono agire da induttori nei confronti di questo enzima, stimolandone l’attività e aumentando, di conseguenza, il rischio rappresentato dai precancerogeni. Un esempio di induttori? Barbiturici e difenili policlorurati (PCB), ormai ubiquitari sul nostro pianeta e nostri stretti conviventi. Che caratteristiche devono avere per poter esplicare la propria azione, questi cancerogeni? Semplice, un nucleo elettrofilo, carico positivamente, capace di legarsi con i centri nucleofili presenti nel DNA.

Etidio bromuro, un agente intercalante nella doppia elica del DNA.

Etidio bromuro, un agente intercalante nella doppia elica del DNA.

Ma non sono i soli. Esistono anche agenti intercalanti,in grado di produrre modifiche nella struttura del DNA grazie alla loro capacità di introdursi all’interno della doppia elica. Tipicamente, posseggono questa caratteristica alcune classi di composti come i coloranti aromatici, tra cui le acridine e derivati. Altre ancora, i composti alchilanti, producono una metilazione su alcune basi azotate a livello dell’elica del DNA, andando a compromettere la replicazione. I meccanismi d’azione, come possiamo notare sono vari e complessi. E quali sono le conseguenze? Il DNA alterato, ad esempio, può andare incontro a processi di riparazione del danno indotto dal cancerogeno, processi che vengono messi in atto da una squadra coordinatissima di vari enzimi con lo scopo di eliminare il segmento di DNA danneggiato e ripristinare la situazione iniziale. Non sempre questo funziona. Quando il sistema non è più in grado di operare perché saturato da un grande numero di lesioni indotte o per difetto dovuto a motivi genetici, vengono impiegati altri sistemi di riparazione, che possono agire con minor precisione introducendo un gran numero di mutazioni. Sorprendentemente i processi evolutivi degli organismi hanno mantenuto attivi alcuni meccanismi di riparazione eccezionali con lo scopo di tenere in vita le cellule ad ogni costo, anche se questo costo è rappresentato da un nocivo accumulo di nuove mutazioni. Se le alterazioni del DNA non vengono riparate possono determinare lesioni strutturali a carico dei cromosomi stessi. Vi sono poi alcuni cancerogeni con una specifica affinità per le fibre del fuso mitotico in grado di determinare anomalie nella distribuzione dei cromosomi nelle cellule figlie durante la divisione cellulare.

Dobbiamo tenere però ben presente che il successivo sviluppo di un tumore è in buona parte condizionato da una serie variegata di altri fattori: stimoli ormonali, insufficiente attività immunitaria, età, stati infiammatori, condizioni generali dell’organismo. Il meccanismo di formazione di un tumore, detto appunto cancerogenesi, viene comunemente descritto tramite un processo a tappe multiple, secondo il quale la genesi è rappresentata dalla mutazione genetica a livello di una cellula, che subisce la trasformazione in cellula tumorale e, riproducendosi, dà origine ad una lesione pre-neoplastica, che a sua volta può evolvere in un tumore maligno. In seguito, il tumore può svilupparsi ulteriormente diventando clinicamente evidente e producendo metastasi a distanza. Più dettagliatamente, si riconoscono tre fasi: iniziazione, promozione e progressione. Gli agenti cancerogeni agiscono nelle prime due fasi, creando i presupposti per rendere la cellula “iniziata” e favorendo la promozione, ovvero la fase di formazione di una neoplasia a partire dal pool di cellule iniziate.

Test dei micronuclei in vitro per determinare la genotossicità di una sostanza.

Test dei micronuclei in vitro per determinare la genotossicità di una sostanza.

Genotossico o epigenetico? Abbiamo accennato prima al concetto che il fattore determinante in grado di discriminare tra un cancerogeno genotossico e uno epigenetico è la possibilità di individuare una dose soglia. Infatti, mentre per gli agenti cancerogeni genotossici la comunità scientifica non può ammettere l’esistenza di una dose al di sotto della quale si può essere certi che un’esposizione anche minima non provochi un danno al DNA, per gli altri agenti cancerogeni epigenetici o promotori viene invece accettata l’esistenza di un valore limite; ciò è dovuto al fatto che la fase di promozione necessita di esposizioni ripetute oltre una certa soglia di concentrazione. E come si determina il valore soglia? E’ uguale per tutti? Ovviamente no. Il compito del tossicologo è quello di definire i valori limite d’esposizione per avere la possibilità di valutare concretamente il rischio cancerogeno. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) rappresenta la stima di quella dose massima a cui i soggetti possono rimanere esposti senza che si osservino effetti avversi sulla salute. Si tratta di un valore, tuttavia, ottenuto dalla valutazione di studi effettuati su modelli animali esposti a dosi crescenti di una determinata sostanza, nonché da studi sul meccanismo d’azione e da studi epidemiologici approfonditi. Valutare la cancerogenicità di una sostanza, come dicevamo poco fa, non è un gioco da ragazzi. Sono tanti i livelli di informazione che devono essere presi in considerazione e altrettanti i test da eseguire. La struttura molecolare può darci informazioni superficiali che ci aiutino a prevedere, a grandi linee, che tipo di attività biologica una determinata sostanza possa esplicare, ma questo non è altro che il primo passo di un lungo cammino. Test a breve e lungo termine, aspetti farmacocinetici, valutazione degli effetti in vivo e in vitro sono altri tasselli fondamentali per costruire l’enorme puzzle di informazioni necessarie. La possibilità di decretare la NOAEL viene fornita da prove tossicologiche effettuate sugli animali, ma l’aspetto più complesso e problematico riguarda la corrispondenza fra il risultato ottenuto dall’animale da esperimento e l’uomo. Sappiamo molto bene che è difficile correlare questi due aspetti; proprio per questo motivo si adotta un fattore di sicurezza che varia in relazione alla qualità dei dati. Solitamente si utilizza un fattore di sicurezza pari a 100. Quando un determinato saggio tossicologico non riesce a definire la NOAEL ma determina al contrario la LOAEL, cioè la dose più bassa che ancora produce un effetto avverso, il fattore di sicurezza viene aumentato di 10 volte. Attenzione: se consideriamo un agente genotossico o epigenetico non è possibile regolamentarlo riferendosi ad una NOAEL derivata da un saggio condotto su un numero limitato di animali: la complessità di cui sopra ci impone di considerare un numero maggiore di fattori. NOAEL e fattore di sicurezza sono i due parametri che ci servono per calcolare la quantità tollerabile di una sostanza che un uomo, in base al suo peso, può assumere giornalmente e per tutta la vita senza effetti avversi riconoscibili secondo lo stato attuale delle conoscenze, definita con l’acronimo ADI (Acceptable Daily Intake).

Grafico rappresentante il rapporto dose-effetto.

Grafico rappresentante il rapporto dose-effetto.

Non è semplice come sembra. È d’obbligo aggiungere, in questo contesto, che non sempre è possibile ottenere una netta distinzione fra agente genotossico ed epigenetico: alcuni agenti hanno infatti dimostrato di poter agire a livello di più stadi del meccanismo di cancerogenesi, altri ancora si sono rivelati cancerogeni completi, capaci di provocare sia iniziazione che successiva fase di promozione. Data la complessità della situazione, poco chiara spesso anche agli addetti ai lavori, sono tante e severe le normative concepite per classificare, circoscrivere, caratterizzare ed etichettare le molteplici sostanze ritenute cancerogene. Basti pensare che esistono almeno 4 tipi di classificazioni di cancerogenicità tra loro somiglianti eseguite da organismi legislativi differenti, simboli, denominazioni, frasi di rischio e comparazioni tra di essi. Un mare magnum di informazioni raccolte da anni di studi ed osservazioni e volte a tutelare la salute della persona. Di fatto, gli organi internazionali richiedono che venga effettuata, per ogni sostanza cancerogena, una valutazione del rischio; in termini matematici non è altro che il prodotto derivante da due variabili, la potenza oncogena intrinseca (detta “hazard”) e l’esposizione reale cui l’uomo è sottoposto l’uomo. Esistono, effettivamente, numerosi modelli matematici appositi che consentono una comparabilità dei dati ottenuti in differenti specie animali, anche con diverse vie di somministrazione e permettono di eseguire un’estrapolazione dei risultati nei confronti dell’uomo meno incerta. Tutti i modelli interpolano bene i dati alle alte dosi, mentre alle basse dosi si possono avere concordanze e discordanze assai notevoli. Non stupisce che, soprattutto a livello occupazionale, tutte queste informazioni siano di fondamentale importanza. In particolar modo nelle categorie di lavoratori che entrano quotidianamente a contatto con reagenti chimici, materiali solidi o liquidi potenzialmente cancerogeni (es. amianto, silice, polveri sottili, vernici e solventi), è d’obbligo valutare ogni singolo aspetto dell’esposizione a tali sostanze; oltre a minimizzare, per quanto possibile, il contatto attraverso l’uso di dispositivi di protezione individuale (guanti, occhiali, mascherine) e operando secondo le norme di sicurezza, è necessario valutare il rischio cui ognuno è sottoposto utilizzando determinate sostanze.

Simbolo GHS08 che identifica prodotti tossici a lungo termine

Simbolo GHSO8 che identifica prodotti tossici a lungo termine

 Non sono pochi gli esempi nella storia della società moderna in cui l’uso scorretto di sostanze e la mancanza di informazione e nozioni adeguate hanno presentato all’ambiente e all’uomo stesso un lauto conto da pagare in termini di salute. Da ciò scaturisce, comprensibilmente, un timore atavico e consolidato nei confronti di un settore ritenuto responsabile della maggior parte delle patologie di tipo occupazionale. Se da una parte la precauzione e lo studio dei meccanismi tossicologici sono in prima linea allo scopo di tutelare la salute ambientale e umana, cercando un compromesso tra la salvaguardia di queste ultime e le esigenze di una società totalmente industrializzata, cresce a dismisura la necessità di tracciare un netto confine tra ciò che “fa bene” e ciò che “fa male”, cadendo spesso nella falsa convinzione che questa dicotomia sia perfettamente indossabile, rispettivamente, dai termini “naturale” e “chimico”. È proprio così? 

 

Riferimenti bibliografici

  1. IARC – General principles and procedures
  2. ARPA Emilia Romagna
  3. ISS – Istituto Superiore di Sanità

    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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