gli eccipienti dei farmaci: natura e funzioni della chimica di supporto

di Nicole Ticchi

 
Quando pensiamo ad un qualsiasi medicinale, di qualunque tipo esso sia, il primo pensiero va al principio attivo che lo caratterizza: acido acetilsalicilico, paracetamolo, cortisone, salbutamolo, solo per citarne alcuni, sono tra quelli più comunemente conosciuti.   D’altro canto sono proprio i principi attivi a determinare l’attività farmacologica, l’effetto benefico, sono loro i protagonisti indiscussi.
pillole colorate nei loro blisterMa c’è un’altra schiera di co-protagonisti, altrettanto importante, se non determinante, rappresentata da tutte le sostanze che insieme al principio attivo compongono il medicinale, gli danno corpo e forma, ma soprattutto ne modulano il rilascio: gli eccipienti.   Se riflettiamo ci accorgiamo che in etichetta la maggior parte della composizione è data proprio da queste sostanze, di cui spesso ci chiediamo l’utilità, dando poca rilevanza alla differenza fra l’uno e l’altro.    Questa differenza è invece fondamentale, ed è proprio su questo principio che molte aziende farmaceutiche continuano a proporre lo stesso principio attivo ma con formulazioni diverse tra loro.   Attenzione: lo stesso principio attivo associato a differenti eccipienti può avere effetti molto diversi!

Gli eccipienti sono ingredienti farmacologicamente inerti aventi lo scopo di ottenere forme farmaceutiche con le caratteristiche tecnologiche e biofarmaceutiche desiderate; spesso vengono definiti come ingredienti inerti, ma ora si preferisce definirli come “altri ingredienti”, ovvero diversi dal principio attivo.   Come già accennato ciascuno di essi esplica una o più funzioni ben definite nella formulazione, pertanto possono se possono essere ritenuti inerti farmacologicamente ma non dal punto di vista tecnologico; al contrario, devono rispondere a determinati requisiti di funzionalità a seconda dello scopo per cui sono utilizzati.
La forma farmaceutica più comune è senz’ altro la compressa; siamo abituati a vederne di ogni tipo, dimensione, forma e colore, ma sarebbe errato pensare che si tratti di espedienti puramente estetici; la verità è che per ogni tipo di necessità c’è un ben definito tipo di formulazione, che comprende anche forma, dimensione e colore.   Il colore, in particolare, gioca un ruolo importante per l’effetto placebo e per la funzionalità, soprattutto quando i soggetti in questione sono sottoposti a multi-terapie o si tratta di bambini, notoriamente restii a prendere medicine di ogni genere.   Un altro aspetto di cui tener conto riguarda ovviamente la quantità di principio attivo che si deve dispensare: alcune sostanze sono attive a concentrazioni nell’ordine di 0.5-1 g, pertanto la compressa risultante sarà necessariamente voluminosa; in altri casi invece, soprattutto quando si tratta di sostanze ormonali (pillola anticoncezionale, ormoni tiroidei e simili) l’attività si esplica a concentrazioni nell’ordine di microgrammi; in questo caso gli eccipienti saranno aggiunti in quantità tali da produrre una compressa che, seppur di piccole dimensioni, abbia la giusta consistenza da poter essere maneggiata.
 

Tra gli eccipienti di maggiore importanza reperibili nelle compresse troviamo:

diluente in polvere per la preparazione di compresseDILUENTI:   servono a disperdere la polvere di principio attivo e a dare, quindi volume e consistenza.   Devono essere ovviamente inerti e biocompatibili, nonché possedere proprietà tecnologiche adeguate per la compattabilità, in modo che non si formino crepe o deformazioni nella compressa una volta che questa viene prodotta.   L’esempio più classico di questo tipo è sicuramente il lattosio, per le sue caratteristiche di solubilità in acqua, compatibilità con principi attivi, gusto neutro e costo limitato.   La problematica relativa al suo utilizzo riguarda la diffusa intolleranza nei confronti di tale sostanza, che comporta una mancata scissione della molecola nei suoi due componenti principali, glucosio e galattosio.   A questo scopo, la sostituzione del lattosio con amido di mais o con cellulose microcristalline risulta un buon compromesso.   Anche quest’ultima risulta una buona scelta in termini di compatibilità e compattabilità, nonostante sia leggermente più igroscopica, ovvero in grado di incorporare acqua.   Una caratteristica importante in questo contesto è la dimensione delle particelle del diluente e la forma in cui si trova la sostanza; per esempio, nel caso del lattosio esistono sia la forma amorfa, più solubile in acqua e compattabile, ma anche più instabile fisicamente, e la forma cristallina, ottenuta per precipitazione.   La stessa cosa vale per la cellulosa: dal tipo di forma e granulometria derivano le caratteristiche di igroscopia e compattabilità.   Vi sono diluenti anche di origine inorganica, come calcio fosfato e calcio carbonato, che non hanno caratteristiche particolarmente eccellenti per la compressione pertanto vengono usati in quantità minima.

LEGANTI:   sono usati allo scopo di trasformare la polvere quando vi sia la necessità di produrre un granulato.   Ricordiamo che il granulato rispetto alla polvere presenta caratteristiche di scorrevolezza migliori e una maggiore uniformità nella dimensione delle particelle.   In genere si tratta di sostanze polimeriche aggiunte alla miscela di polveri sotto forma di soluzione o di polvere.   Nel caso siano in soluzione la scelta del solvente ricade su acqua e solventi non acquosi quali etanolo, isopropanolo e miscele; ovviamente il solvente deve essere atossico, non dare degradazione del principio attivo e non lasciare residui.   Fra questi troviamo le gelatine e i derivati della cellulosa, come idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), cellulosa microcristallina, gomma arabica, sciroppo di glucosio e polietilenglicoli

polivinilpirrolidoneDISGREGANTI:  servono a dare una rapida disgregazione della compressa una volta che questa abbia interagito con i fluidi acquosi. Hanno caratteristiche chimico-fisiche differenti tra loro e, tra questi, troviamo: amido di mais e cellulose microcristalline modificati, polivinilpirrolidoni e, molto importanti, miscele effervescenti tipo NaHCO3 + acido citrico/acido tartarico che liberando gas permettono la disgregazione della formulazione.   I meccanismi d’azione, oltre all’effervescenza, prevedono il richiamo di acqua all’interno della compressa, rigonfiamento e disgregazione.

GLIDANTI:   Migliorano le proprietà di scorrimento dei granuli o della polvere e quindi favoriscono il riempimento della matrice in modo omogeneo, permettendo di ottenere compresse uniformi in peso; agiscono con una regolarizzazione della forma della particella in concentrazioni oltre le quali possono avere un effetto controproducente.   Essi favoriscono la comprimibilità delle particelle, diminuendo la forza d’attrito che si crea quando queste si trovano a contatto; sono infatti particolarmente utili quando il principio attivo e l’eccipiente sviluppano un’alta forza d’attrito.   Esempi sono talco, silice colloidale e silice precipitata.   Esistono anche i lubrificanti hanno lo scopo di ridurre l’attrito in fase di compressione, che si sviluppa tra massa di particelle e pareti della matrice durante la compressione e risulta dannoso per il buon esito della compattazione.   Pertanto, si usano lubrificanti di natura cerosa, come stearato di calcio o magnesio e acido stearico e hanno la proprietà di essere facilmente deformabili e di adattarsi alle superfici più dure rendendole lisce.   Mentre i glidanti vanno aggiunti al granulato già fatto prima che venga compresso è problematico stabilire se conviene oppure no aggiungere i lubrificanti alla miscela di polveri, oltreché al granulato finito.   La scelta dipende dal meccanismo della compattazione: se i granuli prima di compattarsi si deformano senza rompersi, allora è sufficiente che il lubrificante sia sulla loro superficie.

Ovviamente la lista degli ingredienti non si ferma qui, ci sono molte altre sostanze che contribuiscono alla realizzazione della forma finita.   Stabilizzanti, antiossidanti, conservanti sono solo alcuni tra questi, necessari affinchè non si verifichi la degradazione del principio attivo per fenomeni ossidativi o di incompatibilità con gli altri componenti della formulazione.

rivestimento delle compresse: schema di processo e prodotto ottenuto

rivestimento delle compresse: schema di processo e prodotto ottenuto

Anche l’occhio e il gusto vogliono la loro parte: ecco quindi che coloranti, pigmenti e lacche prendono il loro posto, dando un aspetto più o meno “accattivante”, riconoscibile e funzionale alla compressa; mannitolo, xilitolo, glucosio, saccarosio, saccarina o aspartame nonchè aromatizzanti di vario genere sono tra i dolcificanti più gettonati per conferire al tutto un sapore accettabile.
Il rivestimento, in particolare, gioca un ruolo fondamentale per il rilascio del principio attivo: ritardato, modificato, le opzioni sono tante e la tecnologia farmaceutica offre un numero altrettanto elevato di soluzioni per ogni necessità, soprattutto quando l’assunzione è per via orale.   Infatti, per regolare il rilascio di un principio attivo contenuto in una compressa e differenziarlo a seconda dei vari casi è molto importante considerare tutti i fattori che influenzano i tratti attraverso cui essa passa (esofago, stomaco e intestino): il ph, ad esempio, può influenzare tantissimo la solubilità del rivestimento, permettendo di avere un rilascio localizzato a seconda della necessità.

flocculazione di materiale insolubile in sospensione

flocculazione di materiale insolubile in sospensione

Le forme liquide sono molto più instabili delle forme solide, dato acqua e aria sono due fattori avversi alla conservazione di un prodotto organico.   Lo scopo per cui si usano svariati eccipienti nelle formulazioni liquide è essenzialmente quello di garantire una carica batterica molto al di sotto dei limiti consentiti, possibile alzando la percentuale di zucchero nel liquido, aumentando l’acidità, o tramite pastorizzazione o sterilizzazione del prodotto.   Negli sciroppi, in particolare, la concentrazione prescritta dalla Farmacopea Italiana è del 66,5 per cento p/p, pertanto si ha una soluzione satura a temperatura ambiente.   L’alta proporzione di zucchero conferisce stabilità allo sciroppo e resistenza alla crescita microbica a causa della scarsa quantità di acqua disponibile; infatti la pressione osmotica di questa soluzione è molto elevata e non adatta allo sviluppo di microrganismi.   Altrettanto importante è evitare, per quanto è possibile, la formazione di grumi e depositi durante la vita del prodotto, agendo sulla viscosità del liquido o con opportuni emulsionanti che riducono la tendenza ad aggregarsi delle sostanze presenti.   In particolare, nel caso degli sciroppi, un fenomeno che gioca un ruolo importante nella stabilità della sospensione è la flocculazione.   Se le sostanze presenti si aggregano tra loro formando dei flocculi, capaci di trattenere nel loro interno una parte di solvente; essi precipitano più rapidamente, ma poiché costituiscono un sedimento abbastanza voluminoso sono facilmente ridisperdibili con una semplice agitazione.   La formazione di un sistema di questo genere è possibile utilizzando una sostanza tensioattiva (es. gomma arabica) che minimizzi le cariche delle particelle in sospensione e aumenti la viscosità del liquido. Diversamente, le particelle tenderebbero ad aggregarsi tra loro formando complessi con una minore velocità di sedimentazione ma in grado di formare una crosta che non è possibile poi risospendere.

Da quanto detto finora risulta chiaro come la percentuale di eccipienti sia di gran lunga superiore rispetto al quantitativo di principio attivo in una formulazione; viene da sé che oltre a considerare le interazioni che il principio attivo instaura con l’organismo, saranno da considerare anche gli effetti che i vari eccipienti tal quali esercitano e le possibilità che diano reazioni di tossicità.   Oltre a ciò è necessario considerare che, proprio perché una diversa formulazione porta ad una diversa modalità di rilascio e assorbimento del farmaco, in alcuni casi è doveroso individuare la giusta “ricetta” e non modificarne sostanze e quantità.
farmaci generici - vignettaQuesto aspetto viene sollevato molto spesso ultimamente, da quando i medicinali equivalenti, detti comunemente generici, sono entrati sul mercato affiancando le specialità medicinali.   Una volta scaduto il brevetto relativo ad una specialità medicinale è possibile utilizzare il principio attivo e riprodurre la stessa formulazione reperibile; in alcuni casi, le case farmaceutiche produttrici di equivalenti apportano modifiche scegliendo eccipienti di diverso tipo, mimando lo stesso tipo di formulazione ma con caratteristiche leggermente diverse.   Potrebbe sembrare un aspetto di poco conto, ma in alcuni casi l’effetto non è lo stesso e in diversi pazienti si verificano differenze sostanziali che spesso possono risultare nocive.   Da qui la dicitura che a volte capita di leggere sulle ricette che impone di non sostituire una specialità medicinale con il suo equivalente.   Se per alcuni medicinali è poco influente la composizione, bisogna invece fare molta attenzione quando si tratta di terapie delicate come quelle croniche, in quanto la differenza in eccipienti modifica, alle volte anche sensibilmente, la farmacocinetica del principio attivo.
Il concetto di generico ha messo in luce una questione di notevole importanza, aspetto che anche dal punto di vista legislativo adesso viene trattato con attenzione, in quanto occorre documentare la compatibilità della sostanza attiva con gli eccipienti, le caratteristiche chimico-fisiche fondamentali della sostanza attiva che possono influire sull’attività del prodotto finito, o la reciproca compatibilità di diverse sostanze attive in caso di prodotti di associazione.   Inoltre, occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in relazione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni.   Per legge devono essere elencate tutte le materie impiegate nel fabbricare gli eccipienti, indicando con precisione dove viene usata nel processo ciascuna materia; vanno fornite informazioni sulla qualità ed il controllo di tali materie, nonche’ informazioni che dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all’uso previsto.

agenzia europea per il farmacoCon una serie di direttive relative ai protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate sui medicinali, negli ultimi anni la Comunità Europea ha cercato di sottolineare l’importanza degli eccipienti come parte integrante della formulazione (direttiva 2001/83/CE Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219).   Per gli eccipienti utilizzati per la prima volta in un medicinale, o per una nuova via di somministrazione, occorre fornire informazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i controlli, con riferimenti ai dati d’appoggio sulla sicurezza, sia non clinici che clinici; a tal scopo deve essere presentato un dossier contenente informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche particolareggiate, comprendente informazioni sugli studi di tossicità.   Gli studi inerenti alla tolleranza locale devono individuare se i medicinali, inclusi gli eccipienti, sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito della sua somministrazione nell’uso clinico; tali prove devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della somministrazione, oppure un’azione meramente fisico-chimica del prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.
Uno dei potenziali rischi in questo ambito è legato alla contraffazione, sia del principio attivo che degli eccipienti.   Nella preparazione di farmaci contraffatti possono essere utilizzati eccipienti di scarsa qualità o diversi da quelli originali.   L’eccipiente utilizzato può essere tossico, oppure può influenzare la biodisponibilità del farmaco, cioè la sua velocità ed entità di assorbimento.   Ciò può comportare, da una parte un ritardo o una incompletezza della risposta terapeutica, dall’altra la manifestazione di effetti tossici dovuti ad un assorbimento immediato e contemporaneo di tutto il principio attivo contenuto in formulazioni che erano invece previste per un’azione graduale e protratta nel tempo.
farmaci e bambiniUn altro aspetto importante è l’utilizzo degli eccipienti nei medicinali per l’infanzia.   E’ risaputo che quelli utilizzati per gli adulti non sempre hanno gli stessi effetti nei bambini; inoltre, la crescita e il livello di sviluppo di fegato e reni influenzano il metabolismo degli eccipienti.   Finora si era sempre assunto che le dosi ottimali per i bambini derivassero semplicemente dalla diminuzione proporzionale in base a peso ed età rispetto a quelle degli adulti; inoltre poca attenzione è stata dedicata alla sicurezza degli eccipienti, poiché la loro inerzia chimica è stata data per scontata.   Pertanto, in mancanza di specifiche linee guida molti eccipienti sono privi di documentazione relativa a metodiche di analisi standardizzate e non sono stati sottoposti a rigorosi saggi di tossicità.   Questo ha contribuito a rallentare lo sviluppo di nuovi materiali portando le case farmaceutiche a optare per l’utilizzo di quelli già ben conosciuti ma non necessariamente più sicuri.   Il problema può sorgere nel momento in cui i dati disponibili suggeriscono che potrebbe esservi un problema di tossicità, soprattutto quando un eccipiente approvato per un determinato tipo di somministrazione viene invece usato per un altro tipo.   Ad esempio, il mannitolo è un esempio di eccipiente molto usato, in grado di causare diarrea se somministrato ad alte dosi, quindi andrebbe fatta una valutazione quantitativa per ogni prodotto contenente tale sostanza.   In quest’ottica negli ultimi anni l’FDA ha stilato alcune direttive per le industrie sulla conduzione di studi volti a valutare la sicurezza di nuovi eccipienti ad uso farmaceutico; inoltre ha creato un database contenente gli ingredienti inerti presenti nei medicinali immessi in commercio.

sudorazioneUn caso ecclatante esemplare in merito alla tossicità di sostanze usate come eccipienti, ma non solo, è relativo alla presenza di alluminio; solitamente si trova nelle formulazioni sottoforma di idrossido, idrossifosfato, silicato, ma può essere reperibile anche come principio attivo.
Non si trova solo in formulazioni farmaceutiche ma anche in prodotti per l’igiene personale come deodoranti; in particolare è stato osservato che alcuni sali, quali il cloruro ed il cloridrato di alluminio o i sali di zirconio (zirconio idrati) sono in grado di ostruire i canali sudoripari ed inibire, quindi, il normale processo di traspirazione, rendendoli quindi molto utili al tal fine.  A causa delle loro piccole dimensioni, questi composti vengono facilmente assorbiti e potrebbero, con il tempo, accumularsi nell’organismo, attaccare e danneggiare il DNA e la sua capacità di autoriparazione.   L’azione cancerogena è supportata anche dalla capacità di questi composti di interferire con i processi che regolano la crescita cellulare, nonché dall’ipotesi che essi agiscano non solo bloccando i condotti del sudore ma anche rendendo impraticabili i condotti adiacenti al seno, dando così luogo alla formazione di cisti.   Infine è importante sottolineare che nonostante le sostanze contenute nei deodoranti rispondano alle linee guida sulla sicurezza dei farmaci esse non presentano sul contenitore indicazioni riguardo alla quantità da utilizzare o alla frequenza delle applicazioni, come invece accade per i prodotti farmaceutici.   Questo fa si che si pensi, erroneamente, che tali prodotti possano essere usati in quantità illimitate e ad elevata frequenza senza immaginare che un prodotto all’apparenza cosi innocuo potrebbe essere dannoso per la salute.   Sarebbe, quindi, opportuna una valutazione retrospettiva sugli effetti a lungo termine dei deodoranti sulla popolazione.
Cervello normale ed affetto da morbo di AlzheimerL’alluminio è stato implicato come fattore eziologico di alcune manifestazioni patologiche, tra cui encefalopatia, osteopatia e anemia, associate al trattamento dialitico.   E’ stato ipotizzato, inoltre, che l’alluminio possa essere un cofattore nell’eziopatogenesi di alcune malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer, sebbene una prova diretta in questo senso sia ancora controversa.   Tuttavia, la neurotossicità da alluminio è accertata negli animali da esperimento e nei pazienti con insufficienza renale e ci sono i presupposti per stabilire la presenza di un legame tra l’esposizione all’alluminio e le patologie neurodegenerative.   E’ stata anche evidenziata un’associazione tra gli elevati livelli di alluminio, presenti in alcune preparazioni alimentari per neonati e nelle soluzioni per la nutrizione parenterale domiciliare, e possibili complicanze come la riduzione della velocità di sintesi ossea.   Occorre comunque sottolineare che il rischio legato alla tossicità dell’alluminio dipende dalla durata dell’esposizione dei pazienti e dalla loro funzionalità renale.   Ad esempio, i pazienti sottoposti per un lungo periodo ad una nutrizione parenterale presentano un rischio sanitario maggiore a causa della loro prolungata esposizione a bassi livelli di alluminio che, col tempo, possono provocare un accumulo maggiore dell’oligoelemento nei compartimenti dell’organismo.
[ Darbre PD. Aluminium, antiperspirants and breast cancer. J Inorg Biochem. 2005 Sep;99(9):1912-9. PubMed PMID: 16045991 ]
[ Vigilanza tossicologica in Francia: rischi dell’alluminio (Prima Conferenza Internazionale metalli e cervello: dalla neurochimica alla neurodegenerazione; 2000 ]

 
Da tutto questo si può facilmente dedurre che la potenziale tossicità viene considerata uno dei parametri di maggior rilievo nella ricerca di nuovi eccipienti.   Inoltre, uno dei maggiori inconvenienti nella somministrazione convenzionale di farmaci è legato alla distribuzione del farmaco in tutto il corpo del paziente, che si realizza in maniera più o meno indiscriminata ed incontrollata attraverso il circolo sanguigno.   La quantità desiderata di farmaco non è quindi in grado di raggiungere i siti recettoriali specifici localizzati sulle cellule bersaglio, in quanto penalizzata dalla perdita in compartimenti che nulla o poco hanno a che fare con l’effetto terapeutico del farmaco; ciò può indurre all’utilizzazione di dosi maggiori, con rischio di tossicità.   Soprattutto per farmaci a breve emivita, per poter mantenere un adeguato livello terapeutico nell’organo prescelto, si richiede l’impiego di trattamenti ripetuti; ma in questo caso la concentrazione plasmatica del farmaco segue un tipico andamento pulsato, con indesiderate punte di massimo che possono superare i limiti di tossicità, e gole di minimo che possono scendere al di sotto del livello ottimale.
Per superare questi problemi, si è cominciato a pensare ai polimeri non solo come eccipienti, ma come veri e propri vettori in grado di riconoscere l’organo bersaglio dove rilasciare il farmaco attivo ad una velocità costante. Poliesteri di acido lattico.  Di- e polilattideTra le metodologie utilizzabili per lo sviluppo di forme farmaceutiche innovative la microincapsulazione è certamente una delle più importanti.   L’intervento tecnologico attraverso il quale è possibile includere i farmaci in carrier “protettivi”, consente di superare i problemi di instabilità, di scarso assorbimento e di degradazione.   Un’adeguata scelta della formulazione e del metodo di produzione possono, di fatto, ridurre o eliminare totalmente i rischi di degradazione dei principi attivi labili nonché agire sul loro tempo di permanenza nel tratto gastrointestinale ed esercitare un controllo della velocità di rilascio dalla formulazione.   La possibilità di sviluppare nuove forme farmaceutiche a base di polimeri biocompatibili, in grado di proteggere e rilasciare il principio attivo in tempi prolungati, ha fatto crescere enormemente l’interesse nei confronti delle particelle biodegradabili quali veicoli per farmaci, ma anche di peptidi e proteine.   Tra i materiali biodegradabili più utilizzati nell’allestimento di sistemi a rilascio controllato i poliesteri a base di acido lattico e i loro copolimeri con acido glicolico rivestono un’importanza centrale in virtù della loro ormai accertata biocompatibilità e sicurezza d’uso.
I sistemi microparticellari sono particelle con dimensioni comprese tra 1 e 1000 µm, anche se le dimensioni delle microparticelle di maggior interesse sono generalmente comprese nell’intervallo 1-200 µm.   Il principio attivo incapsulato in un sistema microparticellare può essere localizzato in cavità interne al sistema o finemente disperso nella matrice polimerica, a seconda della tecnica di produzione e/o della formulazione di partenza.   Alla luce degli innumerevoli vantaggi che li caratterizzano, i sistemi a base di acido poliglicolico sono stati ampiamente impiegati per lo sviluppo di carrier per macromolecole di natura instabile, in particolar modo per proteine, peptidi, vaccini, antigeni, fattori di crescita ed acidi nucleici.

LiposomaQuando si trattano patologie che necessitano di terapie farmacologiche mirate e particolari come antibiotici, antitumorali, terapia genica e simili, una delle tecniche di rilascio usate è quella dei liposomi, microsfere cave formate da uno o più doppi strati lipidici; l’interesse dei liposomi è relativo alla loro membrana, costituita da colesterolo e fosfolipidi come la fosfatidilcolina e il diacetilfosfato, la cui struttura, composizione e proporzioni sono praticamente identiche alla membrana delle cellule dell’ospite.  Tali sfere o liposomi costituiscono piccoli depositi che possono contenere un antigene, un antibiotico, un farmaco o un gene ed essere introdotti nell’organismo senza provocare reazioni immunitarie di rigetto: le molecole liposolubili saranno ospitate nel doppio strato, mentre le molecole idrosolubili all’interno del liposoma e le molecole con proprietà miste fra il doppio strato e l’interno.   La membrana fosfolipidica, inoltre, può essere funzionalizzata in maniera specifica per ottimizzare il targeting del farmaco verso siti specifici.   Il vantaggio consiste nel fatto che possono essere indirizzati verso tessuti specifici, essere somministrati per via endovenosa, orale o intramuscolare e, soprattutto, sono biodegradabili e producibili su larga scala.   Lo svantaggio, d’altro canto, è legato al fatto che i liposomi sono soggetti a degradazione ossidativa e devono essere conservati e manipolati in atmosfera di azoto; per favorirne la conservazione nel tempo al fine della loro commercializzazione i liposomi possono essere liofilizzati.

Con l’avvento di nuovi materiali nanostrutturati opportunamente sintetizzati, nuovi orizzonti si sono aperti nel trasporto all’interno delle cellule.    Lo sviluppo di una efficace metodica per il trattamento chimico di tali strutture ha condotto alla preparazione di nanoparticelle funzionalizzate, su cui una larga varietà di molecole può essere immobilizzata.   Le nanostrutture modificate sono risultate in grado di attraversare le membrane cellulari seguendo ben definiti meccanismi in presenza di condizioni controllate, sia per endocitosi, attraverso il quale la cellula internalizza molecole o corpuscoli presenti nello spazio extracellulare, che per altre vie.   Una tecnologia degli ultimi anni consiste nella liberazione di farmaci per mezzo di capsule fotosensibili; il rilascio mirato di specifici farmaci in particolari tessuti migliorerebbe l’efficacia dei trattamenti medici evitando l’impatto negativo sul resto del corpo.

materiale nanostrutturato a base di oro per il rilascio foto-controllato di farmaci all'interno della cellula

materiale nanostrutturato a base di oro per il rilascio foto-controllato di farmaci all’interno della cellula

Una possibile applicazione nel campo medico riguarda la terapia genica, i trattamenti post-operatori e, sempre più frequentemente, la cura del cancro.   La produzione di tali nanoparticelle prevede il la formazione dapprima di un core di silice su cui viene adsorbito uno strato di oro colloidale, grazie ad un film intermedio ricco di gruppi amminici che aumenta l’affinità tra silice ed oro; si può in seguito rivestire a seconda delle necessità con sostanze come, ad esempio, il polietilenglicole (PEG), polimero utile per disperdere il principio attivo che si vuole direzionare.   Una volta impiantate nelle cellule, le capsule sono stabili e in grado di proteggere il contenuto dall’azione degli enzimi cellulari.   Quando le cellule vengono poi esposte a luce nel campo del vicino infrarosso (Near InfraRed, in acronimo NIR) l’energia della radiazione che colpisce le nanoparticelle d’oro che rivestono le pareti della capsula viene trasformata in energia termica, che riscaldando causa la rottura del rivestimento in superficie e il rilascio del principio attivo.   Dispositivi già esistenti ad oggi possono rilasciare due farmaci per volta, ma il momento in cui questo deve avvenire non è controllabile dall’esterno del corpo del paziente, va programmato all’interno del dispositivo stesso.   Vi è un nuovo sistema controllato invece dall’esterno, e potrebbe essere in grado di rilasciare fino a tre o quattro farmaci. Il segreto di questo meccanismo d’azione è nella differente lunghezza d’onda della luce infrarossa che opera su nanoparticelle dalle forme differenti.   Perciò, per scegliere il momento del rilascio di ogni farmaco, basta intervenire opportunamente sulla lunghezza d’onda in questione.

Un approccio simile è sfruttato da una nuova tecnologia basata su capsule create con nanotubi di carbonio in uno scheletro di nylon che si scaldano e liberano il loro contenuto quando vengono colpite da luce laser.
nanotubo di carbonioIl metodo messo a punto dai ricercatori di Berkeley per creare le capsule prevede la preparazione di un mix costituito dalle sostanze da incapsulare a cui viene aggiunta una piccola quantità di nanotubi di carbonio e i precursori utili per fare il nylon.   La miscela viene posta in agitazione e questo permette la formazione di sfere di nylon che catturano i nanotubi di carbonio e la sostanza.
Quando la capsula viene colpita dal laser, i nanotubi di carbonio assorbono la luce riscaldando il liquido contenuto all’interno che si espande e provoca l’esplosione del contenitore.
Ovviamente anche in questo caso la tossicità dei nuovi materiali risulta un tema “caldo”, studi di controllo vengono e dovranno ancora essere effettuati al fine di verificare che non vi siano reazioni avverse o che, perlomeno, il bilancio rischio/beneficio non sia sfavorevole al loro utilizzo.   Alcuni studi hanno già lanciato l’allarme, in quanto la forma cilindrica è molto simile a quella delle fibre dell’amianto che, negli anni passati, analogamente all’attuale successo dei nanotubi, hanno avuto un peso molto importante nelle produzioni industriali; questa caratteristica del materiale, accompagnata alla sua sempre più larga diffusione, ha spinto gli scienziati a interrogarsi sulla possibilità che anche i nanotubi in carbonio potessero causare il mesotelioma pleurico.   In effetti uno dei problemi avanzati era quello della eliminazione di questi materiali una volta che il principio attivo fosse rilasciato, in quanto il nostro sistema immunitario non è in grado di fagocitarli e annientarli.   Uno studio recente ha però dimostrato che i nanotubi possono essere suddivisi in componenti biologicamente innocui grazie ad un enzima chiamato mieloperossidasi, reperibile nei globuli bianchi, in grado di scomporre i nanotubi in carbonio e acqua.

La nuova concezione di veicolazione del farmaco apre scenari decisamente interessanti; nell’ottica di disporre di materiali sempre più “sicuri” e rispettosi dell’ambiente, inteso anche come corpo umano, la ricerca ha davanti a sé una sfida tanto ardua quanto stimolante.

 

 

8 risposte a gli eccipienti dei farmaci: natura e funzioni della chimica di supporto

  • Giuseppe scrive:

    Com’è possibile che gli eccipienti influenzino il “quanto funziona” un farmaco se gli equivalenti devono provare che ci sia la stessa AUC e si valuta nella biodisponibilità del pa e quindi a valle, dopo l’assorbimento? si valuta la concentrazione nel sangue, a quel punto gli eccipienti hanno già fatto il loro lavoro. se la concentrazione ematica è uguale nel tempo e nelle concentrazioni qual è la differenza?

  • Biancamaria Benuzzi scrive:

    Leggo che per non avere certi effetti procurati dalle statine, per esempio crampi, basta
    cambiare la molecola delle statine stesse, ma non capisco cosa significhi e se ci siano diverse molecole.
    Grazie per la risposta, distinti saluti.

  • Anna scrive:

    Grazie per le preziose informazioni e spiegazioni lette qua e là su questo sito e che mi riattivano un quesito a cui mi è stato sempre risposto in maniera contradittoria. Il quesito riguarda la dicitura “rivestita con film”, senza altre specificazioni, messa accanto a “compressa”. Cosa vuol dire “compressa rivestita con film”, spesso accompagnata dall’ammonizione che bisogna deglutirla intera senza spezzarla e frantumarla? Senza nessun altro aggettivo, si dà per scontato che quel film non sia mirato a rendere la compressa gastroresistente, o rendere la cessione del farmaco graduata? La cosa ha risvolti pratici importanti, perché spesso pazienti anziani o fobici della deglutizione o altro hanno difficoltà ad ingerire compresse di dimensioni per loro ostiche e le tagliano. Ora, interrompere sia pur con un taglio di netto quel “film”, ove non sia specificato altro, potrebbe invalidare la terapia? Perché un conto è tagliare in due una compressa rivestita con un film che ha funzioni di custodia, compattamento e protezione, un conto è dividere una compressa il cui film è incaricato di regolare la gastroresistenza o la cessione. In genere questo è sempre indicato? Per esempio, eccipienti nominati in “compressa rivestita con film” che corrispondono a macrogol, titanio biossido, ipromellosa, carmellosa, cellulosa microcristallina e silice possono essere considerati a rischio di invalidazione della terapia se la compressa viene tagliata per facilitarne l’assunzione? Sono supporti chimici per proteggere dallo sgretolamento, dal far avvertire sapore amaro, per levigare e compattare e custodire o davvero hanno funzione molto più attiva e, per così dire, farmacologica? Grazie a chi vorrà rispondere.

  • anna scrive:

    Grazie per le preziose informazioni e spiegazioni che mi riattivano un quesito a cui mi è stato sempre risposto in maniera contradittoria. Il quesito riguarda la dicitura “rivestita con film”, senza altre specificazioni, messa accanto a “compressa”. Cosa vuol dire “compressa rivestita con film”? Senza nessun altro aggettivo, si dà per scontato che quel film non sia mirato a rendere la compressa gastroresistente, o rendere la cessione del farmaco graduata? La cosa ha risvolti pratici importanti, perché spesso pazienti anziani o fobici della deglutizione o altro hanno difficoltà ad ingerire compresse di dimensioni per loro ostiche e le tagliano. Ora, interrompere quel “film”, ove non sia specificato altro, potrebbe invalidare la terapia? Perché un conto è tagliare in due una compressa rivestita con un film che ha funzioni di custodia, compattamento e protezione, un conto è dividere una compressa il cui film è incaricato di regolare la gastroresistenza o la cessione. In genere questo è sempre indicato? Per esempio, eccipienti nominati in “compressa rivestita con film” che corrispondono a macrogol, titanio biossido, ipromellosa, carmellosa, cellulosa microcristallina e silice possono essere considerati a rischio di invalidazione della terapia se la compressa viene tagliata per facilitarnel’assunzione? Grazie a chi vorrà rispondere.

  • Anna Maria scrive:

    Buongiorno e grazie! Avrei una domanda da porvi. La dicitura “compresse rivestite da film”, senza altro specificare, un film costituito da silice colloidale, iprololosa, cellulosa microcristallina e macrogol può avere funzioni “gastroresistenti” o di cessione programmata? Insomma, serve per tenere compatta una compressona e proteggerla, quindi spezzandola non se ne compromette l’efficacia, o spezzandola per deglutirla meglio si invalida tutto? Grazie a chi mi dirimerà questo dubbio!

  • CECILIA FORNASIERI scrive:

    Grazie per i chiarimenti e la trattazione chiara anche per i profani.
    Volevo farmi preparare dei farmaci e degli integratori per i miei mici con solo prioncipi attivi, ma il farmacista mi ha detto che comunque gli eccipienti vengono messi anche nei preparati galenici.
    Ci sono eccipienti dannosi come il BHV e il BHA in un preparato vitaminico, il VMP, che andrebbe bene per il mio gatto, ma non mi sento di darglielo per la presenza, anche molto piccola, di questo antiossidante.

  • Marcello Favale scrive:

    Vorrei conoscere la differenza fra silice colloidale e silice precipitata

  • elsa scrive:

    visto che numerosi eccipienti possono provocare reazioni avverse (e nel mio caso lo fanno), perché non tornare indietro nelle abitudini e delegare al farmacista la preparazione dei farmaci, almeno per quelli che purtroppo devono essere assunti vita natural durante?

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