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il chimico stratega e la sfida della sintesi asimmetrica

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di Nadia Di Blasio

Ultimamente mi è capitato abbastanza spesso di entrare in negozi di giocattoli e con mia grande meraviglia ho scoperto diverse cose: ho realizzato che sono entrata in una nuova fase della mia vita che inevitabilmente mi sorprende anche a frequentare negozi di giocattoli; ho scoperto che attualmente ci sono davvero tantissimi giocattoli un po’ per tutti i gusti e per le diverse inclinazioni dei bimbi e che io ne conosco davvero pochi   …eppure puzzlequalcuno resiste di generazione in generazione!!!   Per esempio le costruzioni hanno sempre il loro fascino così come anche i puzzle che spesso hanno segnato la nostra infanzia e ci hanno visti passare da quelli con pochissimi e grandissimi pezzi, a quelli con tanti pezzi, magari in bianco e nero e con difficoltà sempre maggiori.
Vi starete forse chiedendo come mai in un articolo che dovrebbe parlare di chimica si parla di giochi, costruzioni e puzzle…  il mistero si svelerà presto.

Quando vediamo un qualsiasi oggetto difficilmente ci chiediamo come è stato realizzato oppure quello a cui siamo interessati in genere sono solo le ultime fasi di costruzione di quell’oggetto: l’assemblaggio dei vari componenti o l’attribuzione di una forma precisa; raramente la nostra immaginazione si avventura nel microscopico per chiedersi come è stata preparata la molecola che conferisce particolari proprietà al nostro oggetto.   Per fare un esempio concreto nel prendere una pillola ci capita di chiederci come hanno fatto ad imprimere una certa forma, come avviene l’inserimento delle pillole nei blister, ma raramente ci chiediamo come è stato preparato il principio attivo di quel farmaco.   I “chimici di sintesi” hanno il compito di preparare le molecole di cui hanno bisogno; preparano principi attivi di farmaci, nuovi materiali che poi ritroviamo impiegati nei campi più disparati dall’abbigliamento, alle automobili, all’arredamento.   Il lavoro del chimico di sintesi è un po’ simile ai giochi fatti con le costruzioni: nella confezioni troviamo dei mattoncini, che poi dobbiamo sistemare e concatenare in modo tale da ottenere un oggetto.   Nel nostro caso i mattoncini sono i reattivi commerciali e attraverso delle reazioni il chimico cerca di concatenarli e farli reagire nel modo giusto per ottenere una certa molecola.

Il primo passo è naturalmente decidere cosa voler costruire, quindi elaborare un progetto in cui evidenziare quali potrebbero essere i passaggi più complicati e quando i problemi, almeno quelli su carta, sono risolti si arriva al momento operativo; il momento in cui il chimico si mette al lavoro in laboratorio, sotto cappa, per preparare la sua molecola.    Si tratta indubbiamente di un lavoro fantasioso, nel senso che spesso la strategia possibile per preparare una molecola non è solo una, quindi diversi chimici posso scegliere percorsi diversi e arrivare magari allo stesso risultato, ma con tempi o costi diversi; ci sono tantissimi parametri da dover considerare come quello della realizzazione di certe condizioni operative nel proprio laboratorio, il tempo necessario e i costi associati ad una certa preparazione.   Accanto alla fantasia e all’estro è sicuramente indispensabile una conoscenza approfondita delle reazioni che costituiscono le regole del gioco!   Ritornando ai nostri giocattoli anche i puzzle ci aiutano a comprendere meglio: sulla scatola in genere è ben rappresentata l’immagine completa del nostro puzzle, all’interno troviamo tutti i pezzi; per non impazzire e provare uno per uno tutti i pezzi in ogni possibile posizione occorre elaborare una strategia operativa: possiamo costruire prima il perimetro del puzzle e poi pensare di riempirlo, oppure possiamo procedere costruendo piccole zone in modo indipendente e poi collegarle alla fine.   La strategia scelta dipenderà in parte dalle diverse abilità dell’operatore ed in parte dal tipo di puzzle che si intende comporre.
Nel caso si voglia costruire una molecola il discorso è esattamente lo stesso.
[articolo consigliato:  “la Sintesi: il lato creativo della chimica“]

La scelta della strategia dipende dalla molecola finale e dalle competenze (o maggiori esperienze) del chimico.
immaginare una struttura chimicaOsservare con attenzione la struttura della molecola che si vuole preparare è molto importante dal momento che quest’operazione condizionerà notevolmente la scelta della strategia sintetica.   Ci sono molecole in cui c’è uno stesso “motivo” che si ripete un certo numero di volte: in questo caso potrebbe essere utile preparare il “motivo di base” e quindi trovare un modo per legare insieme in sequenza i vari frammenti.   Un altro caso può essere quello in cui nella struttura della molecola che si vuole sintetizzare si riesce ad individuare un blocco centrale con due “braccia”: si può procedere preparando il frammento che costituisce l’unità centrale e successivamente legare ad esso le unità laterali che possono essere tra loro identiche o diverse.   Ci possono essere poi dei casi in cui in commercio è presente una molecola con lo stesso scheletro di quella che vogliamo preparare, ma con diverse funzionalizzazioni; possiamo allora procedere ad una strategia attraverso la quale più che costruire la molecola ne modifichiamo le diverse funzionalizzazioni al fine di ottenere quelle desiderate.
Un ulteriore passo in avanti che possiamo affrontare a questo punto è quello di valutare se nella struttura della molecola che vogliamo preparare ci sono dei centri di simmetria.   L’assenza di elementi di simmetria è ciò che rende la molecola chirale e che in questo caso ci fa passare dalla “semplice” sintesi chimica alla sintesi asimmetrica.
La sintesi asimmetrica, dunque, si occupa in particolare di mettere a punto delle metodologie attraverso le quali si possano preparare molecole chirali.    Se consideriamo due enantioneri, sappiamo che l’unica differenza è che sono l’uno l’immagine speculare dell’altro, quindi l’ordine in cui gli atomi sono legati tra loro è esattamente lo stesso; le reazioni quindi che possono portare al giusto concatenamento degli atomi è lo stesso, ma ad un certo punto bisognerà introdurre la variabile spazio: distinguere cioè i due enantiomeri.
Tantissime molecole “odorose” sono chirali, così come tanti composti biologicamente attivi e così come le molecole che caratterizzano i più moderni materiali; tutto ciò giustifica lo sforzo che i chimici fanno per cercare nuove e alternative strategie per la sintesi asimmetrica.
[articolo consigliato: “molecole allo specchio: qualche passo nella chiralità del mondo intorno a noi“]

sintesi composti steroliciPer preparare una molecola asimmetrica possiamo utilizzare un prodotto di partenza commerciale in cui è già presente il “chiral pool” ossia lo scheletro della molecola finale compresa l’organizzazione spaziale.   Questa strategia è in generale quella utilizzata dalla natura per sintetizzare le molecole chirali che la caratterizzano.   In natura sono presenti molecole dalle funzionalità più disparate che, però hanno lo scheletro di base identico; la natura sfrutta delle strategie biosintetiche nelle quali a partire da una molecola semplice, ma già chirale si inseriscono tutte le funzionalità necessarie per diversificare le diverse molecole.   Un esempio a riguardo può essere sicuramente quello del colesterolo che ha una precisa stereochimica ed è il precursore delle cinque classi più importanti degli ormoni stereoidei (glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni ed estrogeni).

In generale, il concetto di base intorno al quale si sviluppano le diverse strategie di sintesi asimmetrica è che bisogna rendere l’ambiente di reazione chirale.   Stabilita questa condizione come indispensabile per la sintesi asimmetrica, si possono mettere in campo le diverse strategie.   Già, ma cerchiamo di comprendere a pieno cosa significa “rendere chirale l’ambiente di reazione” dal momento che questo costituisce il passaggio chiave della faccenda.   Considero una trasformazione nella quale una molecola non chirale si trasforma in una molecola chirale; è un po’ come la trasformazione che avviene quando prendo un calzino e lo infilo al piede.   Il calzino normalmente non è chirale (non distinguo il calzino destro da quello sinistro), ma se prende la forma del piede dove l’ho infilato, anche dopo resta con quella forma ed è diventato quindi chirale perché posso distinguere il destro dal sinistro.   Per trasformare il calzino da non chirale a chirale, l’ho messo a contatto con un mezzo chirale (il piede) ed è esattamente questo che significa “rendere chirale l’ambiente di reazione”.

Ci sono diversi metodi per effettuare una reazione asimmetrica; in tutti è previsto l’utilizzo di una molecola chirale: possiamo utilizzare un prodotto di partenza o un reagente che siano chirali, oppure possiamo utilizzare un ausiliario chirale o ancora un legante o un catalizzatore chirale.   Altri metodi, meno utilizzati prevedono l’utilizzo di un solvente chirale o la combinazione di più strategie.   Qualsiasi metodo utilizziamo a partire da considerazioni precedenti alla reazione, molto spesso basate sull’utilizzo di modelli è possibile prevedere la stereochimica del prodotto della reazione; possiamo cioè prevedere non solo l’induzione di chiralità, ma anche il tipo di induzione.
Gli ausiliari chirali sono composti molto utili nella sintesi asimmetrica.   Si tratta di composti chirali che inducono l’asimmetria nella reazione e permettono la sintesi di un prodotto otticamente attivo.   L’ausiliario chirale dopo aver svolto il suo compito può essere isolato e riutilizzato nuovamente per un’altra reazione.   In generale di tratta di una molecola che partecipa alla reazione, ma i suoi atomi non li ritroviamo nel prodotto di reazione. L’ausiliario, per esempio, in uno stadio iniziale della reazione può legarsi al substrato di partenza per dare vita ad un complesso ausiliario/substrato che a questo punto risulta essere chirale e dunque indurrà asimmetria nella reazione.   Alla fine della trasformazione l’ausiliario chirale ritornerà nel suo stato iniziale, quindi potrà essere isolato e utilizzato, una volta purificato, in un’altra reazione.  Questo significa naturalmente vantaggio economico! La possibilità di pensare ad un ausialirio chirale come ad una molecola che può essere riutilizzata non deve ingannarci e farci pensare a questo tipo di molecole come ad un catalizzatore.

reazione stereoselettiva con ausliario chirale

Un catalizzatore è una specie che è presente in piccola quantità (definita appunto quantità catalitica) e non partecipa attivamente alla reazione; è formato, cioè, da atomi che non sono riscontrabili né nel composto di partenza né in quello che si forma in seguito alla reazione chimica.

Nel corso di una reazione in cui è presente un ausiliario chirale, si forma un intermedio in qualche modo isolabile (spesso sono necessarie condizioni particolari e delicate che impongono un controllo stretto di tutti i parametri), ma in ogni caso si “può toccare con mano” questo addotto.   L’intermedio in uno stadio successivo della reazione si trasforma nel vero e proprio prodotto della reazione.   L’ausiliario ha svolto quindi il compito di trasferire la chiralità al prodotto della reazione e può essere isolato.   Un esempio culinario può venire in aiuto: molto spesso nel cucinare alcune pietanze è indispensabile o molto consigliato l’uso dell’aglio; altrettanto spesso si incontrano persone che non gradiscono mangiare aglio per motivi ben noti.   Per ovviare al problema, senza rinunciare agli aromi dell’aglio, si può cucinare utilizzando l’aglio a spicchi e dopo aver terminato la cottura, lo spicchio può essere rimosso.   In questo modo durante la cottura l’aglio avrà trasferito gli aromi al nostro cibo e può essere rimosso.
Anche nel caso della reazione condotta con l’ausiliario chirale avviene la stessa cosa con il vantaggio che mentre nel caso dell’aglio, una volta recuperato viene buttato, nel caso dell’ausilialrio chirale, questo può essere riutilizzato.

catalisi inorganica da parte di Cr(II) cloruro in sintesi asimmetricaSe la reazione viene effettuata utilizzando un catalizzatore, si forma un complesso attivato che non può essere in alcun modo isolato, ma soltanto ipotizzato in base ad un meccanismo di reazione.
Piuttosto che utilizzare un ausiliario chirale si può utilizzare anche un vero e proprio catalizzatore chirale.   Possiamo immaginare due tipi di catalisi: uno che sfrutta la formazione di un complesso metallo/legante, ed un altro detto di organo-catalisi.
Nella formazione del complesso metallo/legante, il legante è la molecola chirale, responsabile quindi dell’induzione di asimmetria, che coordinandosi con degli ioni metallici è in grado di innescare all’interno della reazione un ciclo catalitico.   In questo ciclo, il prodotto di partenza si coordina al complesso catalitico (che è chirale) e si trasforma nel prodotto della reazione (asimmetrico).   La specie catalitica può essere recuperata alla fine della reazione e riutilizzata per altre reazioni ed in questo caso l’ulteriore vantaggio è che il catalizzatore viene utilizzato davvero in piccolissime quantità!   La scelta della quantità precisa di catalizzatore da utilizzare dipende dalla capacità della molecola di funzionare da catalizzatore per quella data reazione.   Generalmente l’ordine di grandezza è tra 1 e 10 % rispetto al substrato della reazione. reazione.   In alcuni casi il recupero del catalizzatore è facilitato perché la reazione avviene in fase eterogenea, cioè mentre il prodotto di partenza e quello della reazione sono in soluzione, il catalizzatore è in fase solida e quindi può essere isolato attraverso una semplice filtrazione. Catalizzatori di questo tipo sono largamente utilizzati non solo nella sintesi di laboratorio, ma anche a livello industriale.

libro sintesi asimmetricaorganocatalisi asimmetrica con catalizzatore azotato (doppietto elettronico libero sull'azoto)Un altro metodo utilizzato, sicuramente molto più recente, rispetto a quelli appena descritti, è quello della organo-catalisi: si tratta del secondo tipo di catalizzatore.   In questo caso, però, non vengono utilizzati ioni metallici. Si tratta di molecole organiche in grado di coordinarsi, sfruttando in genere le coppie solitarie degli elettroni.   In questo caso, le reazioni avvengono in soluzione a meno che il catalizzatore non venga ancorato ad una resina solida, per facilitarne il recupero alla fine della reazione.

Sono davvero molti i ricercatori che lavorano nel campo della sintesi asimmetrica e sebbene talvolta questi possano sembrare argomenti completamente avulsi dalla realtà, ciò che spinge la ricerca è proprio la necessità di metodi sempre più efficienti in termini di risultato finale (induzione della chiralità) e di costi associati e di impatto ambientale.

Una risposta a il chimico stratega e la sfida della sintesi asimmetrica

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