le molecole che la natura non sa fare

Ci sono cose che la natura non sa fare.A. Kircher: Magneticum Naturae Regnum. Raffigurazione alchemica della Natura (1667) E fra queste vi sono anche tanti tipi di molecole, che in fondo non sono altro che le unità composizionali fondamentali di “cose” più ampie ed organizzate.   Più nello specifico, ci sono pezzi di molecole, specifici raggruppamenti di atomi che la natura, nella sua espressione vegetale, animale, fungale o batterica, non è in grado di mettere insieme, ovvero di sintetizzare attraverso le vie sintetiche naturali, ovvero le cosiddette vie biosintetiche.

Il fatto che gli esseri viventi si siano evoluti e perfezionati nel tempo per effettuare alcune (a dire il vero moltissime!) trasformazioni biochimiche e non altre pur possibili (tanto che l’uomo oggi le realizza a livello di laboratorio o industriale, talvolta in condizioni neanche così estreme come si potrebbe immaginare) non è in molti casi legato a condizioni di oggettiva incompatibilità con la natura biologica dell’essere vivente, ma ad un semplice fattore di casualità, variabile sempre fondamentale nel gioco dell’evoluzione e che crea molto spesso le basi per la successiva selezione naturale, ed eventualmente ad un fattore di non particolare convenienza evolutiva.

tert-butyl radical Giusto per fare un esempio, è pienamente concepibile che all’interno di un essere vivente, almeno così come li possiamo incontrare sul nostro pianeta, non possano avvenire reazioni di fissione nucleare; più curioso è il fatto che un banale gruppo di atomi formato da 4 carboni, il cosiddetto tert-butile, noto anche come 1,1-dimetiletil (in figura) non compaia, almeno a quanto mi è dato sapere, in nessuna molecola sintetizzata da piante, animali, funghi o batteri.    Può essere osservato in molecole organiche, ad esempio il tert-butil-benzene, in prodotti aventi un’origine biologica a monte, ma che sono andati incontro ad una degradazione o trasformazione successiva almeno in parte di tipo a-biotico: molecole con questo tipo di raggruppamenti di atomi possono infatti essere rinvenute nel petrolio.

L’esempio riportato è per l’appunto uno di quelli che capita più frequentemente di riscontrare quando si passano in rassegna gli elenchi delle molecole rinvenute, spesso in numero di decine, più spesso di centinaia, dall’analisi degli aromi naturali come ad esempio gli oli essenziali di origine vegetale.

Quando ad esempio nella lista delle molecole rinvenute l’analista si imbatte in denominazioni del tipo 2,4-bis-(tert-butil)fenolo la prima cosa che egli si chiede è: “da dove salta fuori questa molecola?”   In genere la risposta che egli potrà darsi si orienterà secondo due filoni: la prima è ammettere che vi sia stata una contaminazione dall’esterno, ad esempio tramite i contenitori e gli imballaggi usati per la conservazione e il trasporto del prodotto, o anche dalle impianti di produzione come ad esempio quelli utilizzati industrialmente per la distillazione ed in confezionamento dell’olio essenziale.    L’altra possibilità è quella che ammette che questo prodotto possa essersi formato dopo l’estrazione dalla pianta, in seguito ad una reazione chimica indesiderata ed imprevista, magari favorita da agenti chimici e fisici esterni (es. ossigeno, luce, calore, umidità, metalli, ecc) su componenti già originariamente presenti nel prodotto.

Prima di inerpicarsi in quest’ultimo genere di spiegazioni, spesso affascinanti ma per molti versi difficili da gestire e soprattutto da dimostrare, il chimico dovrebbe avere cura di verificare se quella specifica molecola “straniera” è prodotta industrialmente e se sì come potrebbe essere entrata a contatto con l’olio essenziale durante le fasi della sua estrazione, purificazione, confezionamento, trasporto o addirittura durante l’utilizzo nel laboratorio stesso di analisi.

A questo proposito può tornare molto utile una risorsa libera e dettagliata consultabile online anche senza registrazione, che ho avuto modo di recensire ed illustrare nella sezione di Chimicare.org dedicata alle risorse free dedicate alla chimica: il ChemSpider.

Nel caso specifico del 2,4-bis-(tert-butil)fenolo la risposta rientra nella prima casistica, essendo la molecola in questione largamente utilizzata in qualità di antiossidante di sintesi e preservante nei confronti dell’azione della radiazione UV, specie per la preservazione dei carburanti e degli oli minerali.   Quindi si confermerebbe il sospetto di una contaminazione a livello di preparazione industriale del prodotto analizzato.

Un caso noto a chiunque si occupi di sostanze organiche naturali è quello che fa sì che catene di atomi di carbonio, sature o insature che siano, che fanno parte di molecole di origine naturale sono quasi sempre a numero di carbonio pari, mentre i casi di numero di carbonio dispari sono così pochi che solitamente sono considerati con attenzione ed un po’ di sospetto.

tabella acidi grassi contenuti nel latte di cavalla

acidi grassi contenuti nel latte di cavalla

La ragione di questa realtà è molto semplice ed è da far risalire al meccanismo biochimico attraverso il quale gli esseri viventi in genere realizzano il “montaggio” delle catene di atomi di carbonio: quello della lipogenesi.   Le lunghe catene di atomi di carbonio (dette catene aciliche), sature o insature che siano, che caratterizzano le più disparate molecole organiche di origine naturale, sono classificabili nella quasi totalità dei casi come derivati terpenici o, per l’appunto, come derivati degli acidi grassi originati con la lipogenesi.   I lipidi più comuni sono ovviamente quelli organizzati come esteri del glicerolo, ovvero o mono-, di- e trigliceridi.

Dato che la lipogenesi utilizza per l’edificazione e l’allungamento della catena lipidica piccole sub-unità aciliche costituite da 2 atomi di carbonio, trasportate dal noto Coenzima-A (che con la coppia 2C organizzata come gruppo acetilico diventa acetil-CoA), è logico supporre che l’allungamento delle catene aciliche in formazione, avvenga a step di due e, partendo da una catena non ancora formata, ovvero da un C0(zero), si arrivi ad ottenere catene aciliche aventi un numero pari di atomi di carbonio, tipicamente 16 o 18.

La disparità nel numero di C della catena si potrà eccezionalmente raggiungere per addizione o più frequentemente per eliminazione di uno o più raggruppamenti di atomi di carbonio per successivo riarrangiamento, ovvero in altre vie metaboliche secondarie, ad esempio negli steroli dopo la ciclizzazione degli anelli.   Resta il fatto che osservando la frazione lipidica di un prodotto di origine naturale potremmo trovare, variamente organizzati in esteri del glicerolo, quasi esclusivamente acidi grassi con numero pari di atomi di carbonio: da quelli saturi come il miristico, il palmitico, lo stearico a quelli insaturi come l’oleico, il palmitoleico, l’erucico, il linoleico ed il linolenico.

Il caso del silicio ha affascinato l’immaginazione di molti appassionati di fantascienza che hanno provato ad immaginare forme di vita extraterrestri che utilizzino il silicio in sostituzione del carbonio, avendo questi configurazione elettronica esterna simile, entrambe tetravalenti e, come ci insegnerebbe Mendeleev con la classificazione periodica degli elementi, anche “simili” per caratteristiche chimiche venendosi a trovare nello stesso gruppo (colonna sulla relativa tavola) e su due periodi (righe) fra loro vicinali.

In realtà, come avremo eventualmente modo di discutere in un post più specifico sull’argomento, le caratteristiche chimiche e quindi reattive dei silani, ovvero dell’equivalente degli alcani con il silicio al posto del carbonio, li rendono praticamente incompatibili non soltanto con i sistemi biologici ma anche con una normale conservazione o manipolazione in condizioni ambientali.   Se gli alcani (composti esclusivamente da legami C-C e C-H) rappresentano la stabilità chimica per antonomasia, i silani (solo legami Si-Si e Si-H) al contrario sono composti particolarmente instabili e reattivi.

silossano ciclico Esiste invece tutto l’universo dei silossani, lineari o ciclici che siano, i cosiddetti siliconi, come l’esametilciclotrisilossano riportato in figura, che con i loro legami Si-O-Si alternati rappresentano molecole stabilissime, tanto da giustificare il loro impiego come lubrificanti, adesivi, materiali per utensili (anche per la preparazione dei cibi in cucina) o addirittura ne consentono l’introduzione nell’organismo in sostituzione del tradizionale olio di paraffina, in quanto l’apparato biochimico umano non sembrerebbe in grado di interagire in alcun modo con questo tipo di molecole.

Eppure se si esclude forse una sparuta alga di acqua dolce che negli ultimi anni si è dimostrata capace di biosintetizzare un derivato organico del silicio, non risultano casi in natura di molecole organiche contenente silicio in totale o parziale sostituzione del carbonio.

Esistono invece parecchi casi nei quali l’assenza o comunque l’eccezionalità in ambito naturale di determinate strutture chimiche può essere ragionevolmente spiegato in termini di instabilità reattiva della struttura stessa, oppure di oggettive difficoltà sintetiche, tenuto conto dell’ambiente di lavoro dei processi biosintetici: la cellula vivente.

L’instabilità è una caratteristica comune ad una parte consistente delle molecole organiche che possono essere artificialmente sintetizzate in laboratorio: la molecola in questione risulterà sì ottenibile, ma sarà caratterizzata da una spiccata reattività nelle condizioni ambientali di conservazione e/o di permanenza nell’ambiente cellulare.   Oltre a limitarne in modo drastico la durata, e quindi indirettamente la possibilità di essere poi rinvenuta analiticamente dal chimico nel campione di origine naturale, una molecola altamente reattiva potrà interferire negativamente con altre molecole ad essa vicine, comprese quelle facenti parti di elementi strutturali della cellula o di sistemi metabolici fondamentali, coinvolgendo anch’esse in un processo reattivo che le porterebbe inevitabilmente a trasformarsi e quindi a perdere le loro caratteristiche iniziali.   In pratica per un organismo vivente sarebbe come tenere dentro di se un piccolo pazzo furioso e contagioso: o lo si isola ben bene perché comunque in certe occasioni serve davvero (si pensi all’acido cloridrico decisamente corrosivo tenuto fra tessuti incredibilmente adattati nel nostro stomaco), o l’organismo che in seguito ad una mutazioni genetica casuale si troverà a sintetizzarlo sarà destinato a non sopravvivere a lungo.

I gruppi funzionali instabili che possono essere sintetizzati artificialmente ma che non trovano sostanziale riscontro nei sistemi biologici sono numerosi: i primi che mi sono venuti in mente sono il ciclopropile (rappresentato come un triangolo, legato in figura ad un generico gruppo organico R) ed il gruppo etinile (caratterizzato da un triplo legame carbonio-carbonio).
radicali ciclopropile ed etinile

Se si tiene conto che gli anelli carboniosi saturi più stabili, dove la sovrapposizione ottimale degli orbitale del carbonio ibridato sp3, sono quelli a 6 o al limite a 5-7 termini, si intuirà come un anello a 3 termini come il ciclopropile risulterà particolarmente debole a causa della ridotta sovrapposizione di questi orbitali e cercherà pertanto alla prima occasione di aprirsi, legando alte molecole reattive in corrispondenza dei due atomi che verranno a trovarsi disgiunti.   Uno dei pochi esempi che sono riuscito a rintracciare di una molecola di origine vegetale o animale contenente nella sua struttura un anello ciclopropilico è quella del principio attivo insetticida contenuto nel piretro.

Anche le molecole stericamente impedite, dove cioè le sfere di competenza di ciascun atomo, o volumi di Van der Waals, in pratica si ingombrano reciprocamente nello spazio, portando ad un contenuto energetico della molecola particolarmente elevato, non risultano favorite e nell’eventualità di un decorso alternativo la reazione di formazione decorrerà in direzione magari di un isomero più rilassato.   Tenuto conto dell’ingombro spaziale dello stesso apparto enzimatico che catalizza la maggior parte delle reazioni biochimiche, si intuisce anche senza prendere troppo le misure come il fattore sterico possa giocare spesso un ruolo importante nel consentire o meno una determinata biotrasformazione: non escluderei ad esempio che la mancata generazione dei suddetti gruppi tert-butilici sia dovuta proprio ad una ragione di questo tipo, visto che a differenza della maggior parte degli altri radicali alchilici (permessi) questo risulta particolarmente impedito stericamente già nella posizione alfa, ovvero sul primo atomo di carbonio, rendendo questo piccolo raggruppamenti di atomi in parole povere particolarmente difficile da maneggiare da parte di un normale enzima.    In figura ad esempio si possono vedere accostate la struttura molecolare bidimensionale e ed il modello tridimensionale con le sfere di Van der Waals (che approssimano gli ingombri di pertinenza media di ciascun atomo) per il tert-butil-benzene: il carbonio che nella rappresentazione semplificata sta “al centro dell’incrocio” legando 3 gruppi metilici CH3 oltre all’anello benzenico, nella più realistica rappresentazione tridimensionale risulta praticamente nascosto dai volumi effettivi degli spazi di pertinenza degli altri atomi e pertanto risulta pressoché inaccessibile all’intervento di un eventuale enzima, sia in sede di costruzione che eventualmente di recisione del suo legame con l’anello benzenico sottostante.

Il triplo legame del secondo esempio, invece, addiziona con estrema facilità altre molecole e gruppi di atomi, trasformandosi in un doppio legame: il risultato sarà di fatto una possibile fusione fra la molecola che contiene questo gruppo funzionale e quella, magari di grosse dimensioni, forse strutturale, che interagirà sommandosi con il doppio legame.

struttura molecolare 3D del diamante L’altra casistica citata in precedenza è quella delle molecole che richiedono condizioni molto particolari per la loro sintesi, condizioni che a quanto pare non possono essere raggiunte neanche con l’estrema versatilità della quale sono capaci gli apparati biosintetici degli esseri viventi.

Giusto per fare una provocazione, non sono ad esempio al corrente di esseri viventi che siano in grado di polimerizzare il carbonio ibridato sp3 secondo un reticolo tridimensionale regolare nel quale ogni atomo sia legato ad altri quattro atomi di carbonio equivalenti, andando a formare in pratica niente di meno che un diamante.   Per il resto tuttavia bisogna ammettere che l’approccio comune alla maggior parte delle reazioni chimiche in ambito biologico, quello mediato da enzimi, abbassando la soglia dell’energia di attivazione della reazione, scavalca agevolmente una delle principali barriere che il chimico solitamente incontra durante le sue sintesi: quella termodinamica, tanto che in una piccola cellula vivente, a temperatura e pressioni ambientali, possono avvenire reazioni che a livello di laboratorio o industriale richiederebbero condizioni operative davvero estreme!

tiroxina, il più importante ormone tiroideo, contiene 4 atomi di iodio per molecola Forse più difficile da comprendere è la ragione per la quale siano così rare, contabili forse sulla punte delle dita nel regno animale e vegetale, le molecole organiche di origine naturale contenti alogeni (fluoro, cloro, bromo e iodio), soprattutto se si tiene conto delle quanto mai elevate concentrazioni di cloruro che circolano normalmente all’interno dei fluidi biologici di un organismo.   Rarissime queste molecole ma non del tutto assenti, se si pensa ad esempio al caso della tiroxina, l’ormone prodotto dalla tiroide anche umana, contenente 4 atomi di iodio legati ad anelli aromatici di tipo benzenico.

La constatazione di questa rarità diventa ancora più imbarazzante quando si considera il numero impressionante di molecole organiche alogenate diverse prodotte sinteticamente dall’uomo anche su larghissima scala ed impiegate un po’ in tutti i campi di applicazione, dagli antiparassitari ai solventi, dalle materie plastiche ai diserbanti, per terminare con molti, davvero molti principi attivi farmaceutici.   Quindi, prodotti endogenamente o assunti dall’esterno come specie chimiche xenobiotiche, i prodotti organici alogenati entrano sì nel nostro organismo, e non solo in funzione di contaminanti indesiderati (noto è il caso storico del DDT, ma anche le diossine sono molecole organoclorurate) ma anche per introduzione volontaria e funzionale, come nel caso dei farmaci.

A titolo di esempio ho riportato in figura la struttura molecolare di tre principi attivi farmaceutici largamente utilizzati: la paroxetina (antidepressivo), la loperamide (antidiarroico) ed il bronopol (antibatterico).
paroxetina, loperamide, bronopol

A difesa dei più piccoli, bisogna tuttavia riconoscere che molti batteri risultano in grado di “organicare” gli alogeni, ovvero di utilizzare fluoro, cloro, bromo e iodio disponibili allo stato inorganico di sali per inserire questi elementi all’interno di una struttura molecolare organica, tramite la creazione di un legame carbonio-alogeno.   Anche se si tratta di vie metaboliche decisamente secondarie e non vitali per il batterio, esse sono attentamente studiate ed “incoraggiate” dai biotecnologi, anche attraverso la selezione e la modifica genetica di cloni batterici in grado di effettuare biotrasformazioni di particolare interesse, al fine dell’ottenimento su larga scala e per via fermentativa di molecole organiche d’interesse applicativo contenenti alogeni al loro interno, in alternativa alle tradizionali vie sintetiche.

 

2 risposte a le molecole che la natura non sa fare

  • Franco Rosso scrive:

    Interessante… Questa eventualità l’avevo ritenuta certamente possibile ma non avevo ancora trovato materiali di conferma in proposito: avresti magari qualche articolo da citare su questo argomento?

    Con la concentrazione di alogenuri tipica dell’ambiente marino la pressione evolutiva anche dei macrorganismi non poteva essere molto differente… Mi domando comunque se queste molecole alogenate si formino dietro un’orchestrazione enzimatica “ad hoc”, quindi codificata geneticamente, e quindi queste molecole rivestano una funzionalità biologica, oppure se si tratta di reazioni organiche spontanee che si realizzano comunque.

  • alazala scrive:

    anche da macroorganismi marini si possono isolare con maggiore frequenza molecole naturali contenenti alogeni

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