La chimica computazionale e le motivazioni del Nobel 2013

di Giuseppe Alonci

Se chiedeste a un fisico di tracciare la traiettoria di una pallina, probabilmente non avrebbe molte difficoltà a farlo.
Conoscendo la posizione, l’angolo e la velocità iniziale, un semplice conto matematico è più che sufficiente a simulare quasi con esattezza la traiettoria che seguirà, a conoscere la sua energia in ogni momento e a prevedere cosa farà dopo l’urto.

curva di energia potenziale in relazione alla "dispozione nello spazio" della parti di una molecola complessa

curva di energia potenziale in relazione alla “dispozione nello spazio” della parti di una molecola complessa

Se però scendiamo nell’infinitamente piccolo e tentiamo di seguire lo stesso approccio per studiare il moto e le energie di atomi, elettroni e particelle il discorso si complica enormemente. Alla meccanica classica, cioè il ramo della fisica che si occupa di studiare oggetti macroscopici (e lenti rispetto la velocità della luce), bisogna infatti sostituire la meccanica quantistica, la parte della fisica che si occupa invece della particelle microscopiche e che è molto più complicata e laboriosa.
Chi volesse approfondire questo argomento, può leggere i due articoli introduttivi di Giovanni Villani sulla meccanica quantistica (Il concetto di struttura e la meccanica quantistica e L’atomo quantistico. Uno strano oggetto).
In effetti, le leggi che governano gran parte del mondo fisico e praticamente tutta la chimica sono note ormai da più di settant’anni.  Già lo stesso Paul Dirac, uno dei padri della fisica moderna, nel 1929 scriveva:
“The underlying physical laws necessary for the mathematical theory of a large part of physics and the whole of chemistryare thus completely known, and the difficulty is only that the exact application of these laws leads to equations much too complicated to be soluble. It therefore becomes desirable that approximate practical methods of applying quantum mechanics should be developed, which can lead to an explanation of the main features of complex atomic systems without too much computation.”

i 3 vincitori del Premio Nobel per la Chimica 2013

i 3 vincitori del Premio Nobel per la Chimica 2013

Questo è stato ciò di cui si sono occupati i tre scienziati che hanno vinto il premio Nobel per la chimica 2013, Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel.    Lo scopo della moderna ricerca nel campo della chimica teorica non è infatti tanto quello di scoprire nuove leggi, quanto quello di trovare nuovi modi per poter applicare le leggi già note a sistemi via via più complessi. Nonostante infatti l’enorme potenza di calcolo dei moderni supercomputer, è completamente impossibile calcolare tutti i parametri e risolvere tutte le equazioni necessarie per poter modellizzare un sistema molecolare utilizzando le equazioni esatte della meccanica quantistica.
Lo studio di nuovi farmaci e la loro interazione con le proteine del corpo umano, lo studio della struttura tridimensionale di queste proteine o di altre molecole complesse, ma anche ricerche d’avanguardia come quelle sulla fotosintesi artificiale o sulle energie alternative, sono tutti esempi di problemi che richiedono un utilizzo intensivo delle simulazioni al calcolatore.
Processi come il trasferimento di elettroni tra una proteina e l’altra nella fotosintesi clorofilliana o come l’apertura o la chiusura di un canale cellulare, sono infatti troppo complessi e troppo veloci per poter essere efficacemente studiati direttamente in laboratorio con provette e alambicchi. L’unica cosa possibile è provare a simulare al computer varie ipotesi e verificare quale meccanismo, tra i proposti, è quello che dal punto di vista energetico è il più conveniente.
Ricordate infatti che la natura è avara di energia: il processo più probabile sarà quello che necessiterà di meno energia possibile per avvenire!
Quello di cui si sono occupati i tre scienziati è stato proprio riuscire a rendere possibili queste simulazioni con le nostre tecnologie, combinando la semplicità dei metodi basati sulla meccanica classica (metodi MM) con la profondità di indagine di quelli di meccanica quantistica (QM). Mentre i metodi basati sulla meccanica classica lavorano infatti su interi atomi o direttamente addirittura su gruppi di atomi, la meccanica quantistica “vede” anche nuclei ed elettroni. E’ quindi evidente come un metodo MM è sicuramente più vantaggioso in termini di potenza di calcolo richiesta rispetto uno QM, in quanto non solo sono molto più semplici le equazioni, ma anche il numero di variabili è molto inferiore. Per avere un’idea un po’ più vicina alla nostra quotidianità, è un po’ la differenza che c’è tra risolvere a mano un sistema di sei equazioni di terzo grado in sei incognite e il risolvere un sistema di due equazioni di primo grado in due incognite!

I metodi MM sono basati sul concetto di potenziale. Come il potenziale gravitazionale descrive l’interazione tra due oggetti soggetti alla forza di gravità o il potenziale elettrico descrive l’interazione tra due o più cariche, così il potenziale molecolare descrive in quale modo gli atomi presenti in una molecola si attraggono o si respingono. Immaginate che ogni molecola sia composta da tante palline di gomma (atomi), legate tra loro da delle molle (legami chimici): questo modello, chiamato modello armonico può darci un’idea della natura del problema. Bisogna trovare il modo infatti di capire quale geometria permette da una parte alle molle di essere il meno tese (o compresse) possibile e dall’altra parte bisogna tener conto del fatto che ogni pallina occupa un proprio volume e che non è possibile far occupare la stessa regione di spazio a più palline.
N. Allinger fu il primo a ideare dei programmi che riuscissero a utilizzare dei potenziali classici ed empirici per minimizzare l’energia di una molecola.  I suoi metodi (MM1, MM2 e così via) aprirono la via per lo studio della geometria di semplici molecole organiche, permettendone di calcolare la conformazione più stabile (in termini di angoli e distanze di legame). In parole povere, permetteva di passare dalla semplice formula chimica alla vera geometria tridimensionale della molecola, che spesso non è possibile determinare sperimentalmente. Le sfide in questo ambito erano quindi principalmente due:
a)  Trovare un’equazione che riuscisse a esprimere matematicamente il potenziale molecolare (sia intra-molecolare, cioè tra gli atomi che compongono la molecola, sia inter-molecolare, cioè tra più molecole vicine);
b)  Programmare un software che poi risolvesse queste equazioni per tutti gli atomi che compongono una determinate specie chimica.

funzione energia potenziale in una molecola posta in solvente continuo

funzione energia potenziale in una molecola posta in solvente continuo

Questi erano gli ambiti di ricerca di Warshel e Levitt, che erano riusciti anche a sviluppare un metodo (chiamato CFF, Cosistent Force Field) che permetteva di minimizzare l’energia anche di grosse proteine, permettendo la previsione teorica della loro struttura.
Il grande svantaggio di questi metodi era che, nonostante una formidabile semplicità e velocità di calcolo, potevano essere applicati solamente a molecole a riposo, cioè non impegnate in reazioni chimiche né in interazioni profonde con altre molecole.
Questa limitazione era parecchio scomoda, dato che lo scopo di molti ricercatori era invece riuscire proprio a capire il comportamente delle proteine, degli enzimi o delle molecole in generale quando erano impegnate in una reazione chimica o quando si trovavano in uno stato eccitato.
Era quindi necessario un approccio detto “multiscala”, cioè che trattasse grosse molecole con metodi differenti in porzioni differenti. Usare i metodi QM dove avvenivano i grossi cambiamenti e approssimare con la MM il resto della molecola sembrava la strategia vincente, ma era necessario trovare un modo per applicare praticamente quella che a prima lettura può apparire un’idea molto semplice.

La svolta si ebbe nel 1970 ad Harvard, dove Karplus, che si era dedicato principalmente a simulazioni di meccanica quantistica, ricevette la visita di Arieh Warshel. Insieme cercarono di combinare i approcci per studiare una serie di molecole relativamente semplici, molto simili alla retinale, una molecola coinvolta nel processo della visione (chi volesse approfondire un po’ di chimica dei sensoriale, può leggere in La chimica dei sensi… o il senso per la chimica.

elettroni sigma e pi-greco in una molecola planare e simmetrica

elettroni sigma e pi-greco in una molecola planare e simmetrica

In questo tipo di molecole gli elettroni sono impegnati in due diversi tipi di legame: legami singoli, o legami σ, che costituiscono l’ossatura stessa della molecole e sono in genere molto forti, e i legami π che sono costituiscono i legami doppi o tripli e sono in genere più deboli. Mentre gli elettroni σ sono fissi nella loro posizione, cioè hanno una limitatissima capacità di movimento all’interno della molecola, gli elettroni π in certi casi sono liberissimi di muoversi per tutta la molecola. Una molecola in cui gli elettroni π sono liberi di muoversi in varie posizioni si dice che contiene dei legami coniugati. La presenza di molti legami coniugati è all’origine ad esempio del colore di molti pigmenti naturali, in quanto questi elettroni sono abbastanza “liberi” da interagire con la luce visibile. Quello che Karplus e Warshel volevano ottenere era proprio di trovare un metodo per prevedere teoricamente in quale modo questi elettroni interagivano con la luce. Sebbene le caratteristiche fotofisiche di queste molecole fossero già note sperimentalmente, riuscire a trovare un metodo per prevederle teoricamente sarebbe stato un gigantesco balzo in avanti. L’idea che ebbero i due scienziati fu di applicare i metodi della meccanica classica ai nuclei e agli elettroni σ, non interessati dall’interazione con la luce e quindi in stato di quiete, e applicare invece un metodo basato sulla meccanica quantistica per studiare la dinamica degli elettroni π. Questo metodo però aveva una limitazione, in quanto riusciva a distinguere la natura degli elettroni solamente in base alla simmetria della molecola: se immaginiamo una molecola planare, gli elettroni sul piano della molecola sono gli elettroni σ, mentre quelli si trovano sopra e sotto il piano della molecola sono gli elettroni π. Purtroppo era un grosso svantaggio, in quanto la maggior parte delle molecole (e tutte le proteine) non hanno un piano di simmetria e non è quindi possibile distinguere gli elettroni in base a questo principio. La generalizzazione di questo metodo fu opera di Warshel e Levitt, che nel 1976 pubblicarono un articolo,“Dielectric, Electrostatic and Steric Stabilisation of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysosyme”, nel quale ampliavano il metodo applicato precedentemente a qualsiasi molecola e lo applicavano allo studio di un particolare enzima, la lisozima, un disinfettante naturale (presente ad esempio nelle lacrime) che distrugge la parete cellulare di molti tipi di batteri.

semplificazioni nella gestione computazionale molecolareIn un altro studio del 1975 si erano invece occupati di un altro enzima, l’Inibitore della Tripsina Pancreatica Bovina (BPTI, noto anche come Aprotonina). Per studiare questo enzima avevano usato un altro metodo. Ogni amminoacido è costituito infatti da due estremità reattive, che servono a formare i legami con gli altri amminoacidi, e da una catena laterale. La loro idea fu quella di approssimare quindi le catene laterali come se fossero un’unica grande entità, una “palla” a cui applicare la meccanica classica, e studiare invece con i metodi QM lo scheletro dei legami tra un amminoacido e l’altro. In questo modo fu possibile riuscire a simulare la dinamica con cui questa proteina riesce ad “aprirsi e chiudersi”, cioè in quale maniera cambia la geometria della proteina mentre esplica la sua funzione. La simulazione della dinamica molecolare di questa proteina, pubblicata su “Nature” nel 1977, rappresentò una svolta gigantesca nel mondo della chimica teorica. Un altro punto fondamentale su cui i tre scienziati puntavano molto nei loro lavori era il riconoscimento dell’importanze delle interazioni elettrostatiche tra i vari residui amminoacidici. Quello che oggi è dato per scontato un po’ in tutti i libri di biochimica, e cioè che la struttura di una proteina dipende anche da quanto sono elettricamente carichi gli amminoacidi e da come si attraggono o si respingono tra di loro, era invece a quel tempo un concetto tutt’altro che banale. Gli studi di questi anni gettarono le basi di quelli che sono i più importanti programmi di dinamica molecolare, come AMBER, UCSF e come CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics), svillupato dal gruppo di Karplus.

il PC in chimica computazionaleMa nel mondo moderno qual è il futuro della chimica computazionale e quali sono le nuove sfide? Oggi il primo step nella ricerca farmacologica è sempre la modellizzazione in silico. Una volta noto il “bersaglio” che si vuole colpire, grazie a sofisticate simulazioni è possibile cercare di capire quale molecola potrebbe interagirci nella maniera voluta.  È un po’ come un puzzle: dato un pezzo, grazie alle simulazioni possiamo cercare di capire approssimativamente quale deve essere la forma e quali devono essere le proprietà dell’altro pezzo.  Ovviamente un computer rimane sempre uno strumento umano, non divino, e il risultato è solo un’indicazione. Questa indicazione però permette di diminuire drammaticamente il numero di molecole da testare, diminuendo il numero di animali e di tessuti necessari, diminuendo il tempo d’attesa, dimezzando i costi e permettendo quindi alla ricerca di procedere sempre più velocemente.
Allo stesso tempo capire in che modo una proteina agisce, come si comporta nel corpo umano, andare a scovare tutti i dettagli del meccanismo con il quale opera, permette di ottenere delle conoscenze fondamentali in ambiti legati ad esempio alla lotta ai tumori o alla cura di varie patologie. Alzheimer, Parkinson, Corea di Huntington ma anche l’encefalopatia spongiforme bovina (la così detta “mucca pazza”) sono tutti esempi di malattie dovute ad uno scorretto ripiegamento (misfolding) delle proteine.
Ma anche la ricerca tecnologica, come quella legata alla fotosintesi artificiale, al meccanismo con cui certi inquinanti interagiscono con l’ambiente e con gli animali, lo studio “a priori” delle caratteristiche di un certo polimero che si intende produrre, sono solo alcuni degli infiniti ambiti di ricerca resi possibili dal lavoro di questi tre scienziati.
Niente male vero?

 

 

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