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Come si “inventa” un farmaco a partire da una pianta medicinale?

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Solidago Quando ad un ricercatore di un’industria farmaceutica viene chiesto di studiare una pianta che per tradizione viene riconosciuta come curativa, l’approccio che questi tiene è solitamente di tipo analitico-conoscitivo: egli cerca cioè di separare tutte le specie (sostanze) chimiche contenute nell’estratto della parte attiva della pianta (ad esempio nelle foglie, o nella radice, o nel frutto, ecc), quindi verifica quale sia la specifica molecola ad essere responsabile dell’azione medicinale, cerca di definirla nei minimi particolari strutturali, quindi prova a quantificarne il contenuto all’interno della pianta stessa.

Si tenga presente che in un qualsiasi vegetale il numero delle specie chimiche contenute può essere tranquillamente dell’ordine delle migliaia, anche se la stragrande maggioranza di queste sono per così dire “ubiquitarie”, ovvero comuni un po’ a tutti i vegetali e spesso a tutti gli esseri viventi in genere.
Si giustifica l’effetto terapeutico di una pianta medicinale in funzione di un suo componente generalista o ubiquitario, non specifico, solo nel caso in cui questo sia contenuto in concentrazioni insolitamente alte: l’acido L-ascorbico (vitamina C) è contenuta in tutti i vegetali, ma come è noto solo alcuni sono particolarmente indicati per chi vuole arricchire la sua dieta con questa importante vitamina, per la precisione i vegetali (o le parti di esso) che ne sono particolarmente ricchi.
ipericina Nella maggior parte dei casi di piante utili in fitoterapia, le molecole responsabili dell’effetto terapeutico sono piuttosto specifiche: raramente si può dire che siano presenti “esclusivamente” in quella specie vegetale; nel più dei casi sono presenti in uno o alcuni generi o famiglie di piante in qualche modo imparentate fra loro. Per inciso, esiste un criterio insolito per classificare le piante: la chemiotassonomia. Al contrario della tassonomia tradizionale che teneva conto di caratteristiche morfologiche, quindi legate all’aspetto esteriore, alle somiglianze ed alle differenze osservabili anche di dettaglio delle piante per raggrupparle o dividerle per esempio in generi, famiglie ed ordini, la chemiotassonomia utilizza come criterio di classificazione la presenza di gruppi di sostanze chimiche caratteristici, arrivando nella maggior parte dei casi a risultati in linea con la tassonomia tradizionale.

Ma torniamo all’argomento iniziale, ovvero come procederebbe solitamente un ricercatore per cercare di esaminare con razionalità le ragioni dell’effetto di una pianta medicinale.
Il ricercatore, spesso un chimico o un farmacologo, procederà per gradi: realizzerà prima degli estratti parziali di quella pianta, ad esempio un estratto in acqua (magari molto simile ad una tisana), un estratto in alcol etilico (in pratica un liquore), uno in un solvente apolare, ecc. Scegliendo solventi diversi, o anche diverse modalità di estrazione (es. a freddo/caldo, per infusione / torchiatura / distillazione, in mezzo acido/neutro/basico, ecc), il ricercatore punterà a dividere le migliaia di sostanze diverse inizialmente contenute nel vegetale in grosse classi, differenziate appunto per la loro tendenza preferenziale a sciogliersi in un solvente (o condizione di estrazione) piuttosto che in un altro.
detective La domanda successiva, una volta ottenuti i diversi estratti, sarà: dove è andato a finire il mio principio attivo, ovvero la/e sostanza/e responsabile/i dell’azione benefica della pianta? Ovvero: in quale estratto è presente o per lo meno è presente in maggiori concentrazioni?
Ci si accorgerà che alcuni di questi estratti, ad esempio quello in alcol etilico, sono più attivi degli altri nei saggi biologici, nel senso che una volta “tirati a secco” (ovvero fatto evaporare il solvente) se somministrati ad un animale o ad una persona da curare saranno in grado di manifestare meglio l’azione terapeutica.

Se ad esempio stiamo studiando un antico rimedio erboristico caratterizzato da proprietà antisettiche, il nostro ricercatore testerà i diversi estratti su colture “in vitro” (in capsule di vetro) di batteri del tipo di quelli che devono essere debellati, ed alla fine sceglierà l’estratto che riesce a debellarli meglio.
Se l’azione biologica è più complessa, ad esempio stiamo studiando un’erba consigliata contro l’emicrania, è probabile che l’unico modo per saggiare sperimentalmente l’effetto dei diversi estratti sia quello di farli assumere a diverse persone che stanno soffrendo di questo disturbo, registrandone poi il diverso grado di sollievo.

alambicco in rame Comprendere in quale tipo di estratto si viene a concentrare il (immaginiamo per il momento che sia solo uno) principio attivo, ovvero con quale modalità operativa esso viene preferenzialmente estratto è utile in primo luogo perché già questo ci descrive, seppur in modo generale, di quale tipologia di molecola può trattarsi, o forse meglio, per esclusione, a quale tipologia non può appartenere.
Se per esempio l’estratto più attivo non è quello acquoso o alcolico ma quello ottenuto in un solvente apolare come l’esano, ma al tempo stesso il distillato non presenta particolari effetti biologici, ne dedurrò che il principio attivo dovrebbe essere una sostanza a sua volta apolare ma di alto peso molecolare, per esempio una molecola affine ai grassi come ad esempio un composto steroideo o magari un terpene ad alto peso molecolare. Sicuramente non sarà un carboidrato (zucchero), solubile nell’estratto acquoso, o un terpene o altra molecolina a basso peso molecolare, che avremmo trovato anche nel distillato.
Un altro esempio: se l’estratto a migliore effetto fisiologico è quello ottenuto in acqua in condizioni di pH ridotto (acido), non trovo la molecola nel distillato ed infine lavorando a pH elevato (basico) l’estratto migliore non è più quello acquoso bensì quello ottenuto in solvente mediamente apolare, sarà possibile che il principio attivo sia un alcaloide, o se non altro non sarà un grasso e neppure un carboidrato o una proteina!

In realtà questa indicazione aiuta solo a spaccare il problema in una manciata di alternative possibili e ad escluderne alcune, ma ogni “coccio” del problema è comunque un universo a sé, che comprende a sua volta sottoclassi di sostanze più specifiche e migliaia e migliaia di possibilità di attribuzione.

tinture madri In alcuni casi per l’industria è già sufficiente estratte la pianta medicinale in questo modo ottimizzato, commercializzando l’estratto da assumere tal quale nel caso in cui il solvente sia compatibile con l’alimentazione (es. acqua, idro-alcolico, olio essenziale distillato, ecc), o evaporato fino a secchezza nel caso in cui il solvente impiegato inizialmente non fosse stato propriamente alimentare.
In fondo questo è cosa fanno da secoli, forse da millenni gli erboristi ed i farmacisti “vecchia maniera”, quando preparano e commercializzano gli estratti a tutti noti: tintura madre, olio essenziale, estratto secco, ecc. con la differenza che oggigiorno di dispone di tecniche più raffinate, efficaci e selettive di estrazione, come ad esempio quella che sfrutta l’effetto estraente dell’anidride carbonica supercritica, o anche semplicemente una varietà di solventi, non necessariamente nocivi, ad effetto diverso fra loro, tutti comunque allontanabili virtualmente in modo totale dall’estratto ottenuto, oltre che a condizioni operative ed impiantistiche impensabili fino a due secoli fa.
macchina espresso Lo stesso caffè espresso è un estratto in acqua calda di polvere di caffè tostato, ma la sua preparazione non è stata possibile finchè non sono state messe a punto macchine in grado di raggiungere le condizioni di temperatura dell’acqua e soprattutto di pressione richieste per ottenere questo risultato.

Ci si potrebbe chiedere a questo punto perché le industrie non si limitino ad estrarre in questo modo le piante medicinali, mettendone in commercio gli estratti che, come abbiamo visto, contengono i principi attivi in parte parzialmente purificati ma soprattutto più concentrati rispetto alla pianta di partenza. Certo, già così ci sarebbero dei vantaggi rispetto all’assunzione della pianta originale: in primo luogo la possibilità di conservare e trasportare ovunque la parte utile di una pianta, magari coltivata solo nei climi tropicali, senza che questa si deteriori e perda la sua efficacia nel tempo; di poterne assumere solo la parte “buona” se siamo riusciti a studiare un metodo di estrazione sufficientemente selettivo che riduca la concentrazione di possibili altre sostanze meno piacevoli, magari nocive, contenute nello stesso vegetale medicamentoso, ed infine di poter assumere “piccole dosi concentrate” di un prodotto che in molto casi si presenta in natura in forma terribilmente diluita. Molte piante di interesse erboristico, infatti, se assunte tal quali come raccolte dal campo, per manifestare un effetto utile dovrebbero essere ingerite in dosi talmente elevate che, giusto per ironizzare un po’, dovremo farcene una insalatona a colazione, una a pranzo ed una a cena o, nel caso di un prodotto da fare in tisana, per lo meno dovremmo bere solo quella, litri e litri al giorno, dimenticandoci per contro che cosa sia l’acqua. Niente di meno praticabile nel contesto della nostra attuale esistenza.

aspirina6 L’approccio seguito dall’industria farmaceutica, collaudato all’inizio dell’800 con il caso dell’aspirina, ma affermatosi come modello di approccio a partire dall’inizio del secolo successivo, è stato quello di cercare la singola molecola responsabile dell’attività biologica della pianta, se le molecole responsabili sono più di una scegliere la più efficace, isolarla dalle altre, purificarla, identificarla analiticamente tramite la definizione della sua struttura chimica e quindi cercare il modo di realizzarla sinteticamente, ovvero partendo da altre materie prime che non saranno più la pianta originale.

In questo breve paragrafo c’è di tutto. Vi è riassunta una scienza, o meglio una tecnologia, nonché un modo di pensare e di rapportarsi ad un problema più generale: quello di integrare la sapienza della tradizione dei nonni con le esigenze della produzione, del consumo e della somministrazione di un rimedio efficace e sicuro a persone malate, in un contesto sociale, economico e culturale molto strutturato.


( vedi anche il post relativo alla progettazione via PC di farmaci mirati: “come la struttura diventa proprietà: il mondo dei descrittori molecolari“)

 

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