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come nasce un farmaco? il lungo percorso della chimica in favore della salute

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di Nicole Ticchi

Il processo che porta alla nascita di un nuovo farmaco è qualcosa di straordinariamente complesso e articolato anche solo da immaginare.
un farmaco in compresseLa necessità di ottenere composti sempre più efficaci e, soprattutto selettivi nei confronti di un determinato bersaglio e, di conseguenza, con un minor numero di effetti collaterali fa si che gli sforzi per fare arrivare nei cassetti delle farmacie nuovi principi attivi siano decisamente accresciuti negli ultimi tempi. La sfida oggi consiste nel progettare farmaci in grado di agire esclusivamente, o quasi, nei confronti di un bersaglio specifico e, possibilmente, caratterizzati da una elevata potenza a basse concentrazioni Dentro ad una piccola scatola ci sono anni e anni di ricerca, di prove sperimentali, di studi clinici e un enorme capitale: un investimento non da poco.   In genere sono necessari almeno 10-12 anni prima che sia possibile disporre di un nuovo principio attivo sul mercato.
Come nasce un farmaco?

PRIMI PASSI ATTRAVERSO IL DRUG DISCOVERY

fasi di sviluppo di un farmaco

fasi di sviluppo di un farmaco

L’ideazione di un nuovo composto è uno step fondamentale, consiste nell’individuare l’area terapeutica di interesse, la patologia specifica verso cui agire e, nella maggior parte dei casi, il “target”, ovvero l’elemento o il meccanismo biologico su cui intervenire per modificare il percorso di una malattia.   Ciò risulta non sempre facile; molto spesso può esservi una serie di cause concomitanti all’origine di una patologia, oppure, è possibile che non sia ancora conosciuto del tutto, o comunque in maniera sufficiente, il meccanismo che ne causa l’insorgenza.   Determinare quali siano le caratteristiche necessarie perché una nuova molecola sia attiva rappresenta un processo molto delicato, che può essere condotto seguendo diversi iter. In questo modo si arriva ad ottenere una serie di possibili candidati, i cosiddetti lead compounds, o composti guida, precursori del futuro principio attivo: una serie di sostanze presumibilmente in grado di influenzare un determinato meccanismo e di ottenere un effetto terapeutico.
Una metodologia molto utilizzata dalle industrie farmaceutiche per identificare nuovi lead consiste nell’High Throughput Screening, che permette di effettuare uno screening random , ovvero di passare al setaccio un gran numero di sostanze biologiche allo scopo di individuare le molecole che possiedono le potenzialità terapeutiche desiderate.   Si tratta di un’operazione vantaggiosa che permette di saggiare migliaia di composti scartando a priori quelli non interessanti e riducendo in questo modo il numero di possibili candidati.   Tali sostanze possono essere molecole precedentemente sintetizzate e usate anche ad altri scopi terapeutici, principi attivi scartati in altri screenings perché non dotati del profilo ricercato, oppure sostanze di origine naturale estratte da piante.
Nella ricerca di nuove sostanze attive anche la fortuna gioca la sua carta.   Basti pensare che alcuni farmaci presenti sul mercato con determinate indicazioni terapeutiche erano stati inizialmente concepiti per tutt’altro motivo; non è raro che effetti secondari provocati da un farmaco vengano sfruttati a vantaggio dello stesso e rivalorizzati come effetti terapeutici.   Non molto diverso è il caso di molecole scoperte casualmente o, come si dice in gergo, per serendipity: la penicillina per le infezioni, la levo-dopa per la malattia di Parkinson, alcuni chemioterapici per i tumori, e più recentemente il Viagra.
descrizione molecolare e relazioni struttura-proprietàNella ricerca di base in chimica farmaceutica un approccio sperimentale molto importante è lo studio della relazione struttura-attività (SAR), ovvero la relazione esistente fra la struttura tridimensionale di una molecola e la sua bioattività.    Individuando i gruppi funzionali responsabili di evocare un certo effetto su un bersaglio biologico dell’organismo, al fine di migliorarne l’interazione, è possibile apportare modifiche strutturali a molecole dotate di attività farmacologica, tenendo sempre presente la regola di Lipinski: un algoritmo contenente semplici regole che consentono, almeno sulla carta, l’efficacia del farmaco.   Come già introdotto in precedenti articoli, esistono al giorno d’oggi tecnologie informatiche che permettono di ideare la struttura di un composto mediante calcoli che coinvolgono una serie di descrittori molecolari, i quali rappresentano le proprietà chimico-fisiche e biologiche e che permettono di creare un modello più o meno conforme alle caratteristiche richieste: il metodo QSAR (Quantitative structure-activity relationship).   Infatti, l’attività di una molecola a livello dell’organismo è profondamente influenzata dalle caratteristiche molecolari, dall’orientazione nello spazio degli atomi, dalla solubilità e dalla capacità di oltrepassare le membrane biologiche.   Inoltre, grazie anche al progresso nelle conoscenze della farmacologia molecolare, è possibile utilizzare un nuovo approccio alla progettazione di nuovi farmaci, che si basa su simulazioni di interazione farmaco-recettore.   Tale metodo di indagine è noto come molecular modelling, e prevede comunque la conoscenza molecolare del bersaglio del farmaco che si vuole progettare; in questo modo è possibile quindi ideare il nuovo composto in base alla struttura del proprio target, alla sua composizione chimica e alla sua orientazione nello spazio. In alcuni casi non si hanno informazioni a sufficienza circa la struttura del target o circa la sua identità, pertanto si ricorre alla progettazione di nuove molecole sulla base di composti precedentemente studiati per lo stesso scopo e dotati di profili di attività favorevoli.
Tramite queste diverse modalità è possibile ottenere una serie, più o meno consistente, di possibili candidati farmaci. Ma siamo solo all’inizio, il percorso è ancora lungo.

DALLA TEORIA ALLA PRATICA: LA SINTESI DEI “LEAD COMPOUNDS”

[  Un “lead compound” (letteralmente “composto primario” o anche “composto guida”) nella ricerca farmaceutica di base è un composto chimico che ha attività farmacologica o biologica e la cui struttura chimica è usata come punto di partenza per modifiche chimiche volte ad incrementarne potenza, selettività e parametri farmacocinetici” (da Wikipedia, versione in lingua inglese).  ]

immagine guida per la fase sintesi dei lead compoundsVedere una molecola roteare sullo schermo di un PC o disegnata su un foglio e “crearla” non è la stessa cosa.   Nei laboratori di ricerca si tenta di progettare per ogni molecola una serie di vie sintetiche possibili e, soprattutto fattibili, tenendo conto di tutte le variabili coinvolte: reperibilità, costi e condizioni di utilizzo dei reagenti chimici sono solo alcune delle cose da considerare.   A questo proposito è utile ricordare come sta prendendo sempre più piede la green chemistry, la chimica eco-sostenibile, una vera e propria filosofia di ricerca mirata alla messa a punto di processi di produzione che riducano al minimo l’uso e la formazione di sostanze pericolose e nocive, per l’ambiente e per la salute.
L’approccio consueto consiste nello studiare una via di sintesi che permetta di trovare un compromesso sia a livello economico che di complessità. Un altro aspetto importante da considerare è la scala di grandezza su cui si effettuano le prime prove di sintesi: il range di produzione va di solito dai 100 mg ai 2 g di prodotto finale, pertanto la resa delle varie reazioni viene calcolata su quantità relativamente piccole.   Questo serve a verificare se la metodica che si sta seguendo sia compatibile o meno con i substrati coinvolti ed, eventualmente, ad ottimizzare le condizioni di reazione.
A questo proposito, sono sempre di più le industrie farmaceutiche o i dipartimenti universitari del settore bio-medico che si affidano ad aziende “terziste”, le quali mettono a disposizione macchinari e tecnologie avanzate per la produzione di prodotti finali o intermedi anche in grandi quantità. L’arco di tempo all’interno del quale si articola tutto il processo di drug discovery, ovvero la scoperta di una nuova molecola, e sintesi varia dai 2 ai 3 anni, a seconda delle difficoltà che si possono incontrare nelle suddette fasi .

LA SPERIMENTAZIONE: LE DODICI FATICHE DEL FARMACO

Ora spostiamo l’attenzione dall’ambito prettamente chimico-tecnologico a quello farmacologico: qui inizia la vera sfida: verificare se i pronostici sulle potenziali proprietà biologiche si avvereranno oppure no.   Non è scontato che ciò che viene calcolato, seppur finemente, tramite le tecniche computazionali abbia un riscontro positivo.
Comincia così la sperimentazione su cellule, animali e uomo, che si articola in 4 fasi, condotte secondo precise linee guida e caratterizzate altissimi costi e tempi lunghi.   Tutta la sperimentazione viene accuratamente documentata al fine di costituire un “dossier”: questo deve essere studiato e approvato dal Ministero della Sanità e, in alcuni casi, dall’Istituto Superiore di Sanità che devono dare l’autorizzazione a procedere ad ogni fase della sperimentazione.

coltura batterica in capsula Petri

La fase più critica, che nella maggior parte dei casi stronca sul nascere il futuro dei numerosi candidati, è rappresentata dalla fase 0, la sperimentazione preclinica, caratterizzata da una durata di circa 2 a 3 anni.   I composti qui vengono testati in vitro e/o in vivo su un modello sperimentale della patologia, un sistema che esibisce lo stesso bersaglio farmacologico per cui si studia il farmaco, che può essere rappresentato da una coltura cellulare, da animali di laboratorio o da sistemi artificiali che riproducono determinate caratteristiche dell’organismo umano.   Infatti, mentre alcuni esperimenti possono essere condotti tramite test in vitro, quindi su cellule isolate, per altri è necessario utilizzare animali sperimentali poiché solo in un organismo “completo” si può osservare la complessa interazione tra metabolismo ed esposizione al farmaco al fine di rilevarne la tossicità.   Durante questa fase si iniziano a valutare i rischi e la potenziale tossicità per l’uomo, oltre alle proprietà chimico fisiche come la stabilità e la solubilità, cercando di determinare quali modifiche debbano essere apportate alla composizione chimica del composto-guida, in vista della formulazione prevalente che si prevede verrà usata negli studi clinici sull’uomo.   Lo scopo principale è quello di determinare le concentrazioni relative all’attività e alla tossicità dei vari composti e di confrontarne la potenza in modo da scegliere quelli dotati di un profilo migliore.   E’ necessario, inoltre, determinare la dose e la modalità di somministrazione che verrà utilizzata per la prima volta nel trial clinico.   Una volta accertati sia l’efficacia desiderata dei composti in esame sul bersaglio farmacologico sia un accettabile grado di sicurezza per l’utilizzo, è necessario verificarne la reale tollerabilità ed efficacia sull’uomo.   Il numero di molecole che “sopravvivono” a questa durissima selezione è decisamente limitato.

Inizia qui la sperimentazione clinica, che si articola in tre fasi distinte e successive: fase I, farmacologia clinica, fase II, studio di efficacia e fase III, studio multicentrico.   I trials clinici sono strettamente supervisionati da una appropriata autorità regolatoria. Tutti gli studi che interessano un intervento medico o terapeutico su un paziente devono essere supervisionati da un comitato etico, prima che venga fornito il permesso di procedere con lo studio clinico.   Il comitato etico è un organismo indipendente, presente nelle strutture sanitarie pubbliche e negli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico privati, composto da personale sanitario e non, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sulle strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti della sperimentazione prima di ottenere il consenso informato locale.

Fase 1.  – Lo scopo di questa fase della sperimentazione, la cui durata è in genere di 1-2 anni, è quello di fornire preliminari elementi per una valutazione della sicurezza del principio attivo per accertare la tolleranza studio proprietà ADMET: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicitàdell’organismo rispetto ad esso. Si seleziona un limitato numero di volontari sani (60 – 80), che sotto rigoroso controllo medico assumono dosi sempre più alte del farmaco in sperimentazione per testarne la tollerabilità.   In questa fase vengono avviati gli studi di farmacocinetica, relativi ad assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (ADME) in cui viene coinvolto il farmaco; la farmacocinetica, pertanto, studia gli effetti dell’organismo sul farmaco, i processi che condizionano il raggiungimento ed il mantenimento di un’adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.
Inoltre, si valutano i possibili effetti a carico di altri organi e altre funzioni dell’organismo, i cosiddetti effetti collaterali: capita spesso infatti che un dato principio attivo agisca su più organi, a volte in modi diversi e inaspettati.
In questo stadio è possibile apportare gli ultimi ritocchi alla molecola del principio attivo, sia in termini di composizione chimica che di processo di produzione al fine di migliorarne le caratteristiche e il profilo.   Solitamente, a causa di sfavorevoli aspetti farmacocinetici, il 70% delle molecole sottoposte a tale fase viene eliminato.

Fase 2.  – In questo step la sperimentazione è rivolta al paziente affetto dalla patologia nei confronti della quale il farmaco è stato ideato; si passa quindi a determinare l’efficacia terapeutica cercando di individuare la dose in grado di dare l’effetto terapeutico nell’uomo.   In genere la scrematura che si riscontra a iniezione intramuscolare di vaccinoquesto livello è decisamente minore, pari circa al 30%.   In alcuni selezionati centri ospedalieri dotati di comitati etici di controllo, che devono autorizzare sia il protocollo generale di sperimentazione che ogni singolo passo della sperimentazione stessa, si realizza una serie di studi sul campo, che comprendono sia un ulteriore affinamento dell’analisi sulla tossicità e sugli effetti collaterali, sia studi che permettono di determinare in maniera più approfondita l’efficacia del farmaco usando come riferimento un placebo, il quale rappresenta una specie di “zero farmaceutico”.   Le modalità secondo cui possono essere condotti tali studi sono, di solito, “in cieco” o in “doppio cieco” e sono mirate a valutare l’effetto del farmaco eliminando tutte le influenze psicologiche soggettive che possano alterare la risposta farmacologica.   In entrambi i casi si hanno a disposizione due formulazioni identiche nell’aspetto e nella composizione, una contenente il principio attivo, l’altra, corrispondente al placebo, priva.   Nel caso dello studio “in cieco” il paziente non sa se ciò che sta assumendo corrisponda alla formulazione contenente il principio attivo o al placebo, mentre il medico ne è al corrente, nel secondo caso, invece, il “doppio cieco”, né medico né paziente sanno cosa quest’ultimo abbia assunto; lo scopo di tale metodo è quello di evitare che i risultati della ricerca vengano influenzati a priori non solo dal condizionamento del paziente ma da quello dello stesso medico che sta effettuando la ricerca.

Fase 3. – La sperimentazione continua allargando il numero di centri coinvolti con l’obiettivo di confermare l’efficacia, affinare i dosaggi e la formulazione scelta, ma soprattutto di valutare la sicurezza a lungo termine e la variabilità individuale, cioè il problema delle possibili diverse reazioni su pazienti diversi. Si studiano a questo livello anche gli effetti collaterali a incidenza relativamente bassa, poiché il numero dei pazienti coinvolti è decisamente maggiore, anche fino a 3000.   Anche se non sempre viene richiesto, è consuetudine ottenere almeno due trials, ovvero due studi in fase III con successo, a dimostrare la efficacia e la sicurezza del farmaco, per ottenere l’approvazione dalle appropriate agenzie regolatorie (FDA (USA), TGA (Australia), EMEA (European Union), etc.). Esse sottoporranno a revisione il documento ed sosterranno l’approvazione per l’immissione in commercio.

Terminata questa fase di sperimentazione si fa domanda di registrazione presso il Ministero della Sanità, per ottenere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio della nuova specialità farmaceutica (AIC).
Infatti, durante le prime fasi della sperimentazione clinica (fase III compresa), il farmaco non è ancora in vendita ma può essere usato soltanto negli ospedali e soltanto sui pazienti che partecipano allo studio.   Questa AIFA - Agenzia Italiana per il Farmaco (logo)autorizzazione deve essere richiesta all’EMA, European Medicines Agency, o all’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco.   La procedura per l’AIC presso l’EMA è detta centralizzata e permette di vendere il prodotto medicinale in tutta l’area economica europea.   In alternativa il produttore può avviare una procedura di autorizzazione nazionale o decentralizzata: in questo caso, la valutazione avviene a livello nazionale (in Italia presso l’AIFA) e il produttore può chiedere, contemporaneamente o in seguito, il mutuo riconoscimento dell’approvazione dell’AIC da parte di altri Stati membro per poter vendere il farmaco anche in queste nazioni.
Entrambe le procedure sono costituite da più fasi di valutazione e possono durare, al massimo 210 giorni, al termine dei quali la richiesta può essere accolta o respinta.
L’AIC vale per 5 anni, ad eccezione delle autorizzazioni subordinate a condizioni; al termine dei 5 anni può essere rinnovata dietro richiesta del titolare.   In seguito al rinnovo dell’AIC in base alla rivalutazione del rapporto rischio/beneficio del prodotto da parte dell’EMA e del comitato, essa ha una durata illimitata nel tempo.
Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita dall’effettiva commercializzazione sul territorio entro 3 anni dal rilascio.   Allo stesso modo, quando un prodotto precedentemente commercializzato nella comunità non è più effettivamente presente sul mercato per 3 anni consecutivi, l’autorizzazione cessa di essere valida.
farmacovigilanzaAnche dopo la commercializzazione il nuovo farmaco viene tenuto sotto controllo per rilevare effetti collaterali e/o problemi eventualmente sfuggiti ai test clinici precedenti, poiché si manifestano molto raramente o a lungo/lunghissimo termine, o solo in condizioni particolari.
Questo monitoraggio è effettuato dall’attività di farmacovigilanza, introdotta nel 1970 in Francia da un gruppo di tossicologi, ed accettata a livello mondiale negli anni ottanta. L’obiettivo soprattutto è quello di rilevare eventuali condizioni avverse al farmaco (ADR) per determinare se il suo utilizzo su grande scala possa evidenziare ulteriori aspetti importanti.   A questo scopo sono importantissime le segnalazioni di medici che riscontrano nei pazienti effetti avversi sconosciuti e ne mettono a conoscenza gli organi di competenza.
Dal 2002 il Ministero della Salute ha regolamentato gli studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco costituendo nuove entità denominate Studi Osservazionali.   Si tratta di studi nei quali i farmaci vengono utilizzati secondo consuetudine ed acquistati dai Centri che partecipano alla sperimentazione e dove vengono registrati alcuni parametri di particolare interesse per valutare meglio la tollerabilità, e in alcuni casi l’efficacia, del farmaco su grandi numeri di pazienti.

E adesso? L’autorizzazione a procedere rappresenta un traguardo importantissimo per un’azienda che abbia investito milioni di risorse, in termini economici e non solo.   Basti pensare che i costi di una casa farmaceutica per effettuare i trials in fase III e fase IV vengono sostenuti per diversi anni e includono voci come costi di produzione del farmaco in fase di studio, salari di progettisti e amministratori, pagamenti alle organizzazioni di ricerca con cui si è effettuato un contratto, pagamento ai pazienti arruolati nel trial e tanto altro ancora.   Non stupisce che la decisione di intraprendere un iter così dispendioso in termini di tempo e denaro debba essere basata su congetture alquanto ponderate.   Proprio per questa ragione negli ultimi anni le industrie tendono a investire maggiormente nello studio di nuove formulazioni farmaceutiche per principi attivi già presenti sul mercato e collaudati dal punto di vista dell’efficacia e della sicurezza per il paziente; ciò comporta, ovviamente, un notevole risparmio e la possibilità di mantenere costante la proposta di “nuovi” prodotti sul mercato.   Accade spesso che un principio attivo possa essere disponibile in più “forme”: se pensiamo alla stessa Aspirina®, il cui principio attivo, l’acido acetilsalicilico è disponibile in svariate modalità, dalla compressa effervescente ai granuli da sciogliere in bocca, o ad alcuni antidolorifici, presenti sottoforma di compressa, pomata o soluzione iniettabile ci rendiamo conto di come siano numerose le soluzioni da proporre.   Cambiare la composizione a livello degli eccipienti, proporre una via di somministrazione o una modalità di applicazione di un farmaco diverse comporta sicuamente tempi molto più brevi e costi molto più contenuti.

LA PRODUZIONE INDUSTRIALE E IL CONTROLLO DI QUALITA’

selezione, controllo qualità e confezionamento di un farmacoUna fase non meno importante è costituita dalla produzione a livello industriale dei nuovi futuri farmaci.   Oltre ad individuare la formulazione adatta, una volta decisa la via di somministrazione, è necessario mettere a punto, ottimizzare il processo di produzione: sintetizzare tonnellate piuttosto che grammi di principio attivo non è la stessa cosa!

La procedura che permette di passare dalla produzione nell’ordine di milligrammi o grammi a kilogrammi o tonnellate è chiamata scale-up: si tratta di una fase estremamente importante a livello industriale e i chimici ogni giorno si scontrano con le difficoltà che essa presenta.   Il nodo della questione è rappresentato dalla necessità di ottimizzare tutti i parametri coinvolti nel processo di sintesi del principio attivo (temperatura, tipo di solvente, reagenti, tempi di reazione, formazione di sottoprodotti e loro eventuale allontanamento, ecc) in modo da avere una buona resa e, soprattutto, una buona riproducibilità del processo; trattandosi di operazioni spesso eseguite in automatico, è necessario che ogni singolo step sia esattamente controllato e validato.   La messa a punto di tutti i parametri e della procedura da utilizzare è condotta a partire da milligrammi fino ad arrivare gradualmente a quantità maggiori, controllando come le condizioni di reazione variano al crescere delle quantità.   Al contrario di quanto si può pensare, non basta mescolare il tutto in una pentola più grande!   Ad un aumento delle quantità spesso corrispondono variazioni anche consistenti nelle condizioni di reazione, con la possibilità, che si abbiano tempi più lunghi per avere la formazione del prodotto desiderato o che si possano formare sottoprodotti non visibili nella reazione condotta “in piccolo”.   Proprio a questo scopo, un eccellente processo di sintesi richiede anche un eccellente analisi ed un adeguato controllo di qualità, fondamentale per capire cosa avviene durante una reazione, durante la lavorazione e la purificazione e, una volta ottenuto il prodotto isolato, quale sia effettivamente il suo grado di purezza; in questo modo è possibile arrivare ad ottenere percentuali di purezza fino a quasi 100%, garantendo una qualità non da poco.   Inutile dire che questo rappresenta ormai un “must” affinchè un’azienda possa essere competitiva sul mercato.   Non solo, l’industria farmaceutica è sottoposta ad una regolamentazione tra le più severe, poiché vi sono numerosissime linee guida da seguire per poter immettere sul mercato un prodotto per la salute; tra queste quelle correntemente utilizzate sono le GMP (Good Manufacturing Practices), definite appunto per fornire un’evidenza documentata garantendo, con un alto grado di sicurezza, che uno specifico processo (o sottoprocesso) sia in grado di rendere in maniera ripetibile un scatolette di medicinali in farmaciaprodotto conforme alle specifiche registrate ed agli standard di qualità predeterminati a priori.   La necessità di svolgere un’accurata analisi di processo e sul prodotto finale deriva anche dal fatto che, come accennato poco fa, in alcuni procedimenti di sintesi, a causa dei reagenti usati, dei solventi o delle condizioni operative, può accadere che oltre al prodotto finale si formino sottoprodotti, o che nonostante il prodotto venga purificato rimangano tracce di solventi o di altre specie che possono talvolta risultare dannose.   Esistono delle direttive ben precise in merito alle quantità di sostanze “contaminanti” tollerate, per evitare reazioni avverse al farmaco.   La garanzia della purezza dei prodotti medicinali ha come caposaldo la determinazione delle impurezze i cui limiti sono imposti dalle farmacopee e dalle linee guida regolatorie.   In questi ultimi anni le autorità regolatorie (EMEA-FDA) hanno posto l’accento soprattutto sul problema della identificazione e del controllo delle impurezze potenzialmente genotossiche; ciò comporta la definizione di una strategia aziendale che copra tutte le fasi dello sviluppo del prodotto modulando nel contempo gli sforzi e l’impiego delle risorse. Le linee guida ad oggi esistenti definiscono in termini di percentuali i limiti massimi di tollerabilità delle impurezze, specificandoli caso per caso in base alla via di somministrazione.

Eccoci al termine, questo era un breve excursus sulla nascita di un farmaco e su tutte le sue vicissitudini; dentro ognuna di queste scatole c’è tutta la lunga e straordinaria storia vista finora.

Una risposta a come nasce un farmaco? il lungo percorso della chimica in favore della salute

  • Sofy scrive:

    Grazie per il bellissimo articolo, mi ha servito olto per una ricerca che sto effettuando. Una domanda, quanto durando la fase II e III?? Grazie mille!

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