I criteri interpretativi degli esami di laboratorio

di Sergio Barocci

laboratori di analisi chimico  clinicheI Laboratori di analisi chimico cliniche rappresentano un’area della sanità sottoposta da sempre a significativi cambiamenti in conseguenza di continui ed innegabili progressi tecnologici ma anche di richieste con sempre maggiore efficienza.  Nuovi analiti, dotati di valore clinico, sono stati recentemente introdotti sia come risultato della ricerca eziopatogenetica di malattie che dello sviluppo di nuovi approcci analitici.
Ad esempio la scoperta degli anticorpi monoclonali da parte di G. Koehler e C. Milstein, Premi Nobel per la Medicina nel 1984 e della Polymerase chain reaction o PCR da parte di K.B. Mullis, Premio Nobel per la chimica nel 1993, hanno rappresentato in questi ultimi trent’anni le più importanti novità scientifiche in campo laboratoristico.  Infatti, senza queste scoperte, oggi, alcune determinazioni immunologiche e diverse metodologie di biologia molecolare quotidianamente impiegate in campo clinico non sarebbero state possibili.

C.Milstein (1927 - 2002) e  G.Koehler (1946 - 1995)                     K.B. Mullis (1944  - )

C.Milstein (1927 – 2002) e G.Koehler (1946 – 1995); K.B. Mullis (1944 – )

Le indagini di laboratorio rappresentano dei validi e utili test dal carattere qualitativo e/o quantitativo per dimostrare, diagnosticare, monitorizzare eventuali stati di malattia o predisposizioni a stati di malattia e come tali assumono un preciso ruolo nell’ambito dell’iter diagnostico.  Singoli test, o gruppi di test, possono dare informazioni prognostiche oppure essere ancora utilizzati per il monitoraggio terapeutico o per il decorso di una malattia.  Soprattutto possono influenzare notevolmente un processo decisionale clinico, in quanto circa il 60-70% delle decisioni più importanti per quanto riguarda i ricoveri, le dimissioni e le terapie sono basate principalmente su risultati degli esami di laboratorio.

Ma quali sono le finalità principali per la richiesta di indagini di laboratorio ?

1.   Finalità di screening

2.   Finalità diagnostiche.
Queste ultime servono per confermare o escludere un sospetto diagnostico oppure per formularne un altro.

I processi metabolici che riscuotono un certo interesse chimico clinico sono rappresentati:

1.  dal bilancio idroelettrolitico e la pressione osmotica
2.  dall’equilibrio acido base e gas del sangue
3.  dal metabolismo del calcio, dei fosfati e del magnesio
4.  dal metabolismo del ferro e degli oligoelementi
5.  dal metabolismo dei carboidrati
6.  dal metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine
7.  dal metabolismo delle proteine plasmatiche
8.  dal metabolismo enzimatico
9.  dalle aminoacidopatie
10.  dal metabolismo dell’acido urico e delle purine
11.  dalla sintesi del gruppo eme e delle porfirine
12.  dal catabolismo del gruppo eme e della bilirubina
13.  dalla coagulazione e dall’emopoiesi

organi nel corpo umanoPer quanto riguarda invece la funzionalità di organi o di sistemi o di apparati, interessano le funzioni epatiche, le funzioni cardiache, le funzioni renali, le funzioni dell’apparato digerente, le funzioni pancreatiche, le funzioni dell’unità feto-placentare e le funzioni endocrine (tiroidea, paratiroidea, ipotalamica, ipofisaria, surrenalica ecc)

Le tecniche maggiormente impiegate in laboratorio sono rappresentate :

1.   Dalla tecnica di pesatura
2.   Dalle tecniche di separazione ( filtrazione, evaporazione, distillazione, estrazione con solventi, cromatografia di affinità, gascromatografia, HPLC )
3.   Dalla fotometria ed assorbimento (Visibile, U.V.)
4.   Dalla turbidimetria e nefelometria
5.   Dalla fotometria di assorbimento atomico e dalla fotometria di emissione
6.   Dalla chemiluminescenza e dalla immunofluorescenza
7.  Dalla fluorimetria
8.  Dalla spettrometria di massa
9.  Dalla risonanza magnetica di spin
10.  Dalle tecniche immunochimiche normali (immunodiffusione radiale, immunotorbidimetria, immunonefelometria)
11.  Dalle tecniche immunochimiche con antigeni marcati, con difetto di anticorpi e con separazione : RIA, EIA, LIA, FIA
12.  Dalle tecniche immunochimiche con marcatore, con difetto di anticorpo e senza separazione : EMIT
13.  Dalle tecniche immunochimiche con anticorpi marcati e con eccesso di anticorpi: IRMA, IEMA, EFMA
14.  Dall’ elettroforesi zonale e dall’elettroforesi bidimensionale
15.  Dall’ isoelettrofocalizzazione
16.   Da altre tecniche elettrochimiche (pHmetria, potenziometria, conduttimetria)
17.   Dalle tecniche di biologia molecolare ( PCR, real time , sequencing )
18.  Dai metodi di conteggio cellulare
19.    Dalle misure di radioattività
20.   Dagli analizzatori automatici a flusso discontinui o centrifughi
21.  Dai citofluorimetri a flusso

strumentazione per analisi chimiche cliniche

strumentazione per analisi chimiche cliniche

Ogni dato di laboratorio può essere soggetto ad errore ma tale termine come si può pensare non ha il comune significato di sbaglio.  L’errore rappresenta l’atto effettivo di allontanarsi dalla realtà, dal giusto cioè la differenza tra il risultato di una singola determinazione di un costituente e il valore vero del costituente stesso.  Al termine “errore” pertanto si tende a sostituire quello di scostamento o “variazione” o “variabilità “.
È noto che la determinazione di un costituente biologico varia tra gli individui. Basti pensare al concetto di intervallo di riferimento che troviamo accompagnare i referti di laboratorio, o al variare a seconda dell’età, del sesso, dello stato di salute ecc.  Un dato componente biologico varia anche nello stesso individuo anche se eseguito con lo stesso metodo ad esempio in ore diverse della giornata ma anche se eseguito in giorni diversi.

 

LA MODERNA MEDICINA DI LABORATORIO

Un esame di laboratorio può essere di tipo qualitativo, semiquantitativo o quantitativo e può misurare svariate proprietà di certi costituenti biologici (ad esempio misura di attività enzimatiche di proteine), può studiare i diversi riscontri morfologici di cellule (nel sangue, nelle urine, nel liquor) o di elementi figurati (batteri , cilindri, fibre).  Un esame di laboratorio ancora può essere di utilità non solo per il paziente, e per il medico, ma anche per la collettività.  L’attuale organizzazione dei laboratori ematochimici e gli scopi per i quali gli esami di laboratorio vengono richiesti dal clinico comportano diverse modalità di prescrizione ed esecuzione.

Per quanto riguarda la forma sotto cui viene richiesta la maggior parte degli esami di laboratorio si possono distinguere diverse tipologie:

1. Analisi singole il cui scopo è quello di fornire una risposta a una domanda specifica (es. test di gravidanza):

a)  rappresenta il primo tipo di indagine ematochimica,
b)  si usano spesso per il monitoraggio dei farmaci,
c)  si usano anche per il monitoraggio di una malattia conosciuta,
d)  per lo studio di un metabolita nel tempo,
e)  hanno scarsa specificità e sensibilità diagnostica

2. Raggruppamenti storici, strumentali e profili biochimici

campioni di urina e di sanguea)   Raggruppamenti storici:
•  Esame emocromocitometrico
•  Esame delle urine
•  Esame del liquor
•  Esame dello sperma
•  Esame emogasanalitico
•  Esame delle proteine plasmatiche
•  Esame degli elettroliti
•  Esami coagulativi

b)  Raggruppamenti ad ipotetica validità diagnostica generale:
•  Profilo biometabolico (met. dei glucidi, lipidi, ecc)
•  Profilo d’organo (funzionalità del cuore, rene, fegato, ecc)
•  Profilo di apparato (apparato scheletrico, emopoietico, ecc)
•  Profili funzionali (funzionalità tiroidea, epatica, ecc)

c)  Raggruppamenti di esami mirati:
• Richiesta libera
• Secondo protocolli diagnostici concordati con il medico di laboratorio
• Secondo protocolli concordati a più stadi
• Secondo protocolli variabili
• Secondo raggruppamenti strumentali fissi

d)  Profili biochimici
• Spesso misurando la concentrazione di due o più sostanze tra loro correlate e valutando l’insieme dei risultati è possibile ottenere un numero di informazioni clinicamente utili più elevato che non considerando ciascun risultato separatamente
i. Elettroliti plasmatici
ii. Proteine plasmatiche
iii. Funzionalità epatica
iv. Quadro del calcio
v. Sono utili sul piano della informazione

3.   Le prove di funzionalità

• Le prove di funzionalità consistono nella valutazione metabolica di una risposta in seguito ad uno stimolo ben preciso e precedentemente standardizzato
a) Curva da carico orale di glucosio o OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) che ha assunto importanza fondamentale nella diagnosi del diabete;
b) Prova della pancreozimina-secretina

4.   Esami di screening

kit con micropiastre per la ricerca del galattosio nel sangue di neonati

kit con micropiastre per la ricerca del galattosio nel sangue di neonati

• Tali esami mirano a riconoscere in intere popolazioni o in singoli gruppi o categorie di individui la presenza o meno di determinati caratteri, per consentire la diagnosi precoce di determinate malattie e condizioni morbose. Si effettuano di solito su pazienti asintomatici o con sospetta diagnosi pre- sintomatica per affezioni reali o possibili o vantaggiose
• Utilità: persone a rischio per certe patologie legate a problemi principalmente di ordine sessuale e professionale.
a)  Esecuzione ad esempio di screening neonatali per patologie di notevole incidenza e per le quali risulti ampiamente stabilita la validità nella prevenzione dei danni che possono derivare dal mancato controllo di alterazioni congenite del metabolismo (ipotiroidismo, fenilchetonuria e fibrosi cistica).
b)  Screening tipici sono quelli su persone che, per motivi professionali legati all’ambiente di lavoro, sono abitualmente in contatto con agenti tossici.

5.   Esami d’urgenza

• Tutti gli esami di laboratorio per giusta regola, dovrebbero essere considerati di “urgenza” ma in alcuni casi dare un risultato in tempi molto ristretti può essere motivo essenziale per un corretto e tempestivo trattamento del paziente
• Possono quindi essere considerati esami di urgenza quelli che hanno un elevato contenuto diagnostico; a rapida modificazione nel tempo; il cui referto deve essere consegnato al medico competente nell’arco di 10’ – 60’; che devono essere accettati dal laboratorio in qualunque momento della giornata e in qualunque giorno dell’anno
• Questi campioni possono essere eseguiti su macchine dedicate o quelle stesse della routine, che possono avere un sistema di interruzione degli esami per dare precedenza alle urgenze stesse

Tutte le attività sopra descritte vengono quindi svolte nel laboratorio di analisi ematochimiche cioè in un luogo che possiede tutte quelle caratteristiche di ambiente ad alta tecnologia e che inoltre presenta anche problemi di strutturazione e di organizzazione notevolmente complessi. Un modello a settori, che comprenda la biochimica clinica, la microbiologia, l’ematologia, l’immunologia, la virologia, la microscopia, ecc., è attualmente l’assetto organizzativo con il quale sono strutturati laboratori di medie e grandi dimensioni, laddove vengono richieste prestazioni di particolare impegno tecnologico e scientifico.

Per qualsiasi categoria di esami di laboratorio sono importanti:
1.   la definizione della natura del materiale biologico sul quale eseguire il riscontro analitico (sangue in toto, plasma, siero, urine, liquor, essudati, trasudati, liquido amniotico, sperma, calcoli, feci ecc.),
2.   le modalità di prelievo,
3.   le precauzioni da adottare per evitare il deterioramento del campione prelevato (eventuale uso di anticoagulanti e preservanti, procedure per la conservazione ecc.).

provette in un laboratorio ematochimicoPer le differenti tipologie di campione biologico sono anche indicati i tipi di provette, in genere identificate da tappi di colore diverso, sulle quali il personale del laboratorio deve applicare con correttezza il codice a barre che identifica univocamente il paziente cui il prelievo si riferisce. Questa procedura consente di analizzare il campione e di fornire i risultati nel più breve tempo possibile, diminuendo al massimo le possibilità di errore per scambio di campione.

Inoltre, i Laboratori di analisi ematochimici hanno adottato da alcuni anni un programma di Controllo Continuo della Qualità al fine di monitorare la precisione e l’accuratezza dei metodi analitici utilizzati e per assicurare l’attendibilità dei risultati ottenuti attraverso attività di controllo di qualità interno ed esterno per il miglioramento della qualità e per azioni correttive.
Il Controllo di Qualità Interno (QCI) serve a mantenere le prestazioni analitiche nei limiti coerenti con gli obiettivi e lo stato dell’arte del Laboratorio.  Il primo compito dello specialista rimane quello di assicurare la qualità analitica del risultato tramite il QCI, basato sull’uso di sieri di controllo a titolo noto, elaborazioni statistiche e carte di controllo che producono le DS (deviazioni standard) e CV % (coefficienti di variazione).  Il QCI controlla, in particolar modo, la precisione e gli errori casuali.
In ultima analisi, ogni dato fornito dal laboratorio acquista un suo preciso significato se viene valutato nel contesto clinico di ogni paziente.
L’altra fondamentale assicurazione di qualità è rappresentata dalla VEQ (Verifica Esterna di Qualità) che controlla l’accuratezza e gli errori sistematici tramite sieri a titolo ignoto.  Occorre in questo caso un paragone con altri laboratori tramite l’uso del Bias (scostamento percentuale) rispetto al valore medio di consenso o a valori ottenuti con metodi di riferimento. I l laboratorista deve essere in grado, tramite la valutazione periodica della VEQ, di mantenere gli obiettivi analitici , osservabili attraverso il Q.C.I. e attivando le regole statistiche di Westgard che permettono di accettare o rifiutare una seduta analitica.  La bellezza di queste regole consiste nella capacità di fornire una bassa probabilità che test normali rigetterebbero e allo stesso tempo aumentare la probabilità di individuare errori che test normali tenderebbero ad occultare.  La difficoltà nella valutazione di questi parametri risiederebbe innanzitutto nella variazione statistica di fondo o bias del sistema.

carta di controllo basata sulle regole statistiche di Westgard

carta di controllo basata sulle regole statistiche di Westgard

Westgard ha descritto sei differenti criteri decisionali applicabili a due o più preparazioni con differenti concentrazioni saggiate nella stessa lettura.  La decisione di accettabilità senza alcune successive ripetizione del test è vincolata alla conformità e alla verifica di tutte le regole.  Di queste almeno due dovrebbero essere adottate per una valutazione del Controllo di qualità, la prima che tenga conto dell’errore analitico casuale e la seconda che identifichi l’errore analitico sistematico.
Oggi, le norme della famiglia ISO 9000 hanno ormai assunto un’enorme importanza a livello mondiale e rappresentano la base per le certificazioni di “parte terza” delle aziende, allo scopo di facilitare i mutui riconoscimenti sulle capacità delle organizzazioni stesse di onorare gli impegni sottoscritti.
Queste norme si sono anche affermate quale importante strumento di politica industriale e cultura organizzativa, poiché il loro scopo è quello di adottare validi strumenti di gestione e di migliorarli nel tempo, utilizzando un modello valido per tutti i tipi di organizzazioni ed è per questo che nel corso degli anni hanno subito dei processi di revisione per meglio rispondere alle esigenze delle aziende e dei loro clienti.

La Medicina di laboratorio basata su prove di efficacia

Trisha Greenhalgh

Trisha Greenhalgh

La medicina basata su prove di efficacia da “Evidence-based medicine, EBM,” è stata definita come “il processo della ricerca, della valutazione e dell’uso sistematici dei risultati della ricerca contemporanea come base per le decisioni cliniche”.  Tale processo viene definito da Trisha Greenhalgh (Fig.7) come ” l’uso di stime matematiche del rischio di benefici e danni, derivati da ricerche di alta qualità su campioni di popolazione, per informare il processo decisionale clinico nelle fasi di indagine diagnostica o la gestione di singoli pazienti”.

Perché l’EBM?  La maggioranza dei trattamenti deriva da presupposti fisiopatologici e/o farmacologici che però non sono una garanzia di efficacia clinica. Pertanto convincenti basi fisiopatologiche consentono di:
a)   formulare ipotesi sperimentali ,
b)   rendere più credibili i risultati di una sperimentazione ma che non rappresentano delle prove su cui basare giudizi di efficacia clinica
“Le decisioni cliniche, nell’assistenza al singolo paziente, devono risultare dall’integrazione tra l’esperienza del clinico e l’utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche disponibili, moderate dalle preferenze del paziente”.   Quindi, lo scopo dell’EBM è di ridurre il divario tra la ricerca e la pratica attraverso le evidenze scientifiche disponibili, determinandone la solidità scientifica e giudicando se queste evidenze sono applicabili direttamente ai pazienti. In poche parole, di convertire il bisogno di informazioni in quesiti clinici ben definiti, di ricercare con la massima efficienza le evidenze cliniche disponibili, di valutare criticamente la loro validità e la qualità clinica di integrare le evidenze con le proprie decisioni cliniche e di rivalutare continuamente la propria performance professionale

qualità delle evidenze scientifiche

qualità delle evidenze scientifiche

La EBM si fonda sul principio della valutazione dei migliori risultati della ricerca disponibili in quel preciso momento di ricerca scientifica. In pratica ciò significa che ciò che interessa specificatamente la medicina basata su prove di efficacia non è semplicemente ciò che deriva da ricerche, bensì prevalentemente da studi clinici controllati e linee-guida di pratica clinica: dati quindi ottenuti mediante una valutazione critica degli studi esistenti.
La medicina basata sulle prove cerca di valutare la forza delle evidenze dei rischi e benefici dei trattamenti, compresa la mancanza di trattamento, nonché dei test diagnostici. Questo aiuta i medici a prevedere se un trattamento farà più bene che male, e agire di conseguenza nella prescrizione.

La fonte più accreditata, nata nel 1992, è una associazione di volontari inglesi che provvedono a raccogliere studi randomizzati e controllati, effettuando revisioni sistematiche nella propria area di competenza che prende il nome di Cochrane Collaboration, un gruppo di oltre 31.000 specialisti nella cura della salute che sistematicamente rivedono gli studi randomizzati sugli effetti della prevenzione, le cure e la riabilitazione, nonché gli interventi dei sistemi sanitari.  I documenti prodotti si trovano in una “ Cochrane Library “ che contiene raccolte di evidenze utili al processo decisionale clinico nei campi della terapia,della prevenzione e del miglioramento della qualità.
Un’ulteriore fonte, tutta italiana, è rappresentata dalla Gimbe Evidence for Health.  Si tratta di una fondazione nata nel 1996 con l’obiettivo di diffondere in Italia la medicina basata su prove di efficacia, attraverso iniziative di formazione, editoria e ricerca.

 

GLI ESAMI DI LABORATORIO
 

Le analisi del sangue rappresentano una varietà degli esami di laboratorio chimico clinico . Tale analisi si possono eseguire su campioni di sangue venoso , di piccolo volume e prelevati di solito da una vena del braccio con una siringa o con un sistema sottovuoto, in maniera asettica (Fig.8) . Le analisi del sangue rappresentano un esame veloce e indolore in grado di fornire una serie di informazioni per la salute del soggetto. Esse, risultano fondamentali per il monitoraggio dello stato di salute anche in assenza di sintomi, come strumento di prevenzione. L’espressione “analisi del sangue”vuole significare un pannello di esami in grado di fornire un’idea generale dello stato di salute dell’organismo sulla base della funzione dei suoi vari organi e apparati, da cui dipendono i livelli delle sostanze misurate. Per tali motivi, esse andrebbero effettuate almeno una volta l’anno anche in soggetti sani e giovani. Gli esami del sangue rappresentano di solito il primo gradino quando si vuole cercare una diagnosi. Risultano fondamentali prima di un intervento chirurgico e necessari per monitorare una situazione particolare (per esempio dopo la cura di una neoplasia ). 

I prelievi di sangue e i dispositivi di raccolta

I prelievi di sangue e i dispositivi di raccolta

Pur essendo le analisi del sangue un esame semplice e soddisfacente, soprattutto per il paziente, che ha i suoi risultati con dei tempi tutto sommato rapidi (fatta eccezione per la ricerca di alcuni parametri più sofisticati), non ci si può tuttavia scordare che dopo il semplice prelievo, quella provetta di sangue verrà sottoposta a tutta una serie di analisi chimiche grazie a dei speciali macchinari che lavorano con estrema precisione nella ricerca di molecole biochimiche per loro natura molto sensibili.

Per quanto riguarda l’alimentazione, occorre mangiare come siamo abituati, poiché una riduzione dell’apporto calorico la sera prima dell’effettuazione delle analisi del sangue potrebbe alterare alcuni parametri causando una diminuzione del volume plasmatico , cioè di quella parte liquida del sangue intorno al 30% e un aumento della creatinina plasmatica. Anche un eccesso di cibo e di nutrienti particolari (eccesso di grassi o di carboidrati) potrebbe portare a dei valori alterati artificiosamente.
Normalmente le analisi del sangue si effettuano a digiuno ( 8-10 ore dopo il pasto serale), quindi non bisogna assumere cibi alla mattina, se non un sorso d’acqua naturalmente non zuccherata in quanto lo zucchero potrebbe infatti alterare il valore della glicemia , facendo sospettare erroneamente una patologia pre-diabetica.  Evitare anche caffé e/o thè in quanto, questi due liquidi possono stimolare la secrezione di ormoni che regolano l’attività enzimatica della lipasi, causando un aumento di trigliceridi nel sangue.  Anche l’esercizio fisico intenso e prolungato, è bene che venga evitato almeno il giorno prima del prelievo di sangue, specialmente nel caso in cui si voglia analizzare la concentrazione dell’enzima muscolare creatina chinasi (CK), il cui valore risulterebbe aumentato di circa il 40%. Infine, se si assumono farmaci, di qualunque tipo (anche antinfiammatori come l’aspirina o il paracetamolo) è bene specificarlo perché potrebbero interferire con il risultato di alcuni esami.

lettura ed interpretazione esiti delle analisi chimico-clinicheDalle analisi del sangue è possibile avere un quadro riassuntivo e superficiale del nostro stato di salute come ad esempio del midollo osseo attraverso l’emocromo, del fegato attraverso le transaminasi, la fosfatasi alcalina, la gamma-GT e la bilirubina), del rene attraverso la creatinina e l’azotemia , del metabolismo con la glicemia, con il dosaggio del colesterolo e dei trigliceridi, degli ormoni tiroidei, del paratormone e dello ione Ca++ etc.   Inoltre nel sangue si possono ricercare i markers tumorali, cioè specifici indicatori biologici che possono far sospettare la presenza di una neoplasia.  In realtà, la maggior maggior parte dei marcatori tumorali andrebbero usati solo in fase di conferma diagnostica e di monitoraggio della malattia, per ridurre al minimo la possibilità di falsi positivi con relative angosce ingiustificate. Insieme al valore dell’esame del sangue, ogni laboratorio di analisi deve indicare un intervallo di normalità, ottenuto da medie sulla popolazione.
Ogni laboratorio deve utilizzare dati propri, che in linea di massima risultano allineati agli altri ma che possono essere anche leggermente diversi. Gli scostamenti possono dipendere anche dalle metodiche che vengono utilizzate nei rilevamenti. Scostamenti anche piccoli dalla normalità non presentano quasi significato clinico e non devono essere fonte di preoccupazione. Inoltre, bisogna sempre valutare lo scostamento percentuale dell’analisi: se il valore di un esame è 15 e deve essere 5, lo scostamento è del 200% mentre se il valore è 300 e quello normale 200, lo è solo del 50% ma può fare più paura perché in valore assoluto lo scostamento è più elevato. In alcuni casi i parametri non hanno un significato preciso da soli ma vanno integrati con altri parametri, come nel caso del colesterolo totale e quello delle HDL che vanno sempre valutati contemporaneamente per definire l’indice di rischio cardiovascolare.

 

BIBLIOGRAFIA

Greenhalgh, Trisha. How To Read a Paper: The Basics of Evidence-Based Medicine. Wiley-Blackwell, fourth edition, 2010, p. 1.
Swets JA. Measuring the accuracy of diagnostic systems. Science 1998; 240: 1285-93.
Westgard, JO, Barry, PL, & Hunt MR, Multi-rule Shewart Chart for Quality Control in Clinical Chemistry. Clin.Chem. 27,493-501 (1981)
Barocci S. Introduzione alla statistica. Ed. SIMTI Servizi – Milano, 2004
http://it.wikipedia.org

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