L’interpretazione delle analisi di laboratorio e degli esami strumentali nelle malattie epatiche

di Sergio Barocci

IL FEGATO: CENNI DI ANATOMIA FUNZIONALE

anatomia del fegatoIl fegato viene spesso definito come la ghiandola più grande del nostro organismo con peso di circa 1,5 kg.
Si tratta di una ghiandola extramurale anficrina (a secrezione endocrina ed esocrina), annessa al canale digerente da cui prende origine embriologicamente.  Il fegato è collocato sotto il diaframma contro la gabbia toracica nel quadrante superiore destro dell’addome. Le sue dimensioni sono mantenute costanti rispetto al peso corporeo aumentando o diminuendo in base ad esso ed è in grado di rigenerarsi completamente sino a tornare al peso originale dopo che è stato danneggiato o parzialmente asportato chirurgicamente.
Nel fegato umano si distinguono due lobi di maggiori dimensioni: il destro ( il più sviluppato dell’organo che comprende almeno in parte tutte le cinque facce del fegato (faccia superiore, faccia anteriore, faccia destra, faccia posteriore, faccia inferiore ) e il sinistro circa la metà del destro e due lobi di dimensioni minori il quadrato e il caudato.
La struttura del tessuto epatico è la stessa in tutte le parti dell’organo e consiste dal punto istologico in un grande numero di unità elementari uguali tra di loro i lobuli epatici

Il lobulo epatico è l’unità funzionale del fegato. Ogni lobulo epatico ha una forma prismatica a base esagonale. Negli spazi interposti tra gli spigoli dei prismi, gli spazi portali decorrono affiancati sostenuti da tessuto connettivale: a) una venula interlobulare o portale (p); queste venule interlobulari rappresentano diramazioni della vena porta mediante le quali giunge ai lobuli il sangue refluo dall’intestino, b) una arteriola interlobulare; le arteriole interlobulari rappresentano diramazioni dell’arteria epatica mediante cui giunge ai lobuli sangue arterioso; le arteriole vengono chiamate dopo un breve percorso all’interno dei lobuli intralobulari che sfociano nei sinusoidi portali; c) un canalicolo biliare.

lobuli epatici

lobuli epatici

Il canalicolo biliare e i due vasi sanguigni presenti in ogni spazio portale costituiscono la triade portale.
I rami laterali dei vasi interlobulari e dei canalicoli biliari decorrono nelle lamine connettivali che separano di lato i lobuli. Dai rami vasali interlobulari il sangue si distribuisce nel parenchima epatico.  Al centro di ciascun lobulo decorre una venula centrolobulare (c).  Le venule centrolobulari rappresentano l’origine del circolo venoso refluo del fegato essendo tributarie delle vene sovraepatiche che sboccano nella vena cava ascendente .
Tra la periferia del lobulo epatico e la vena centrolobulare vi sono gli epatociti disposti a raggiera (rappresentano circa l’80% delle cellule epatiche) .
Tra gli epatociti di ogni lamina disposti in modo da costituire una struttura alveolare vi sono degli spazi vascolari detti sinusoidi dove scorre il sangue portale proveniente dalle vene interlobulari per raggiungere la vena centro lobulare.
I sinusoidi sono dei vasi capillari caratterizzati da pareti permeabili per la presenza nelle cellule endoteliali di ampie fenestrature. Lungo il loro decorso vi sono le cellule del Kupffer del reticolo endoteliale

epatociti

epatociti

Interposti tra gli epatociti decorrono anche i capillari biliari nei quali viene secreta la bile.  I capillari biliari confluiscono alla periferia del lobulo, nei canalicoli biliari da cui la bile defluisce nei dotti epatici e quindi nei dotti biliari di maggiore dimensioni. In relazione alla secrezione biliare si possono identificare nel fegato delle unità funzionali dette lobuli portali. Ognuno di questi lobuli comprende porzioni adiacenti di tre lobuli epatici contigui che costituiscono il terreno da cui i capillari biliari convergono sul canalicolo biliare di ogni spazio portale.

Gli epatociti che oltre a comporre la massa principale del fegato, rappresentano anche la parte maggiormente attiva e funzionale del fegato (la ricchezza di organelli che li caratterizza è indice dell’enorme varietà di attività biosintetiche e degradative compiute dal fegato.

 

Cellula di Kupffer o cellula macrofagica facente parte del sistema reticolo-endoteliale

Cellula di Kupffer o cellula macrofagica facente parte del sistema reticolo-endoteliale

IL CIRCOLO SANGUIGNO DEL FEGATO

II fegato riceve il sangue da due sistemi venosi:

1)  la vena porta che fornisce circa il 75 % del flusso ematico al fegato, contenente sangue venoso ricco di nutrienti ( ad esclusione dei grassi che prendono la via linfatica) ma relativamente meno ossigenato proveniente dallo stomaco, intestino e milza;
2)  l’arteria epatica, un ramo dell’asse celiaco, che fornisce il restante 25% dell’apporto ematico con sangue arterioso e circa il 50% dell’ossigeno epatico.

 

LE FUNZIONE METABOLICHE DEL FEGATO

Le funzioni del fegato sono espletate dalle cellule del fegato, gli epatociti.
Il fegato produce e secerne la bile (una soluzione acquosa isotonica costituita principalmente da acqua (95%), elettroliti, lipidi (acidi biliari, colesterolo e fosfolipidi), proteine e pigmenti (bilirubina) con pH leggermente basico) usata per emulsionare i grassi in modo da facilitare il loro assorbimento nei villi intestinali.  Attraverso la bile viene eliminata anche la bilirubina, il prodotto di degradazione dell’emoglobina contenuta nei globuli rossi, che determina il tipico colore marrone delle feci.  Una parte della bile viene riversata direttamente nel duodeno mentre un’altra parte viene accumulata nella cistifellea.  Essa è prodotta dagli epatociti attraverso i dotti biliari che penetrano nel fegato. Durante questo processo, le cellule epiteliali aggiungono una soluzione acquosa, ricca in bicarbonati che diluisce e aumenta l’alcalinità del liquido.
La bile quindi fluisce nel dotto epatico comune e da qui raggiunge lo sbocco del dotto cistico proveniente dalla cistifellea, dando origine al coledoco.  Verso la fine del suo percorso, il coledoco confluisce nel dotto pancreatico maggiore e infine sbocca, attraverso la parte sinistra del duodeno, nella papilla di Vater.  La velocità con cui la bile fluisce nell’intestino è regolata dalle fibre contrattili che costituiscono lo sfintere di Oddi.  Questo anello muscolare, contratto durante il digiuno e rilassato durante la fase intestinale della digestione, impedisce il reflusso del contenuto enterico nei dotti biliari e in condizioni di digiuno oppone resistenza al passaggio della bile che, non potendosi riversare nel duodeno, percorre il dotto cistico fino a riversarsi nella cistifellea.

dotti epatici e cisticoAll’interno di questa piccola vescica, la bile viene accumulata e progressivamente concentrata fino al 10%.  Tale riassorbimento coinvolge l’acqua, ed elettroliti come il cloruro di sodio e i bicarbonati, mentre sali biliari, pigmenti e lipidi non vengono riassorbiti e si concentrano sempre più.
Anche il colesterolo viene rilasciato con la bile e disciolto per la presenza dei sali biliari e dei fosfolipidi (lecitine) che, incorporandolo in micelle, ne impediscono la cristallizzazione [( essendo insolubile nella bile, tende a precipitare in microcristalli (calcoli)].  Quando il cibo è rilasciato dallo stomaco nel duodeno sotto forma di chimo, la colecisti rilascia la bile concentrata per completare la digestione.
Il fegato umano è in grado di secernere quasi un litro di bile al giorno (in base al peso corporeo).  Il 95% dei sali secreti nella bile vengono riassorbiti nell’intestino ileo terminale e riutilizzati.  Il sangue dall’ileo fluisce direttamente nella vena porta del fegato e li riporta nei dotti biliari per essere riusati, anche due o tre volte per pasto
Il fegato svolge anche numerose funzioni fondamentali per quanto riguarda il metabolismo sia dei glucidi e dei lipidi che delle proteine

 

Metabolismo glucidico

Nel fegato avviene in misura rilevante la sintesi del glicogeno o glicogenosintesi a partire dal glucosio del sangue e dall’acido lattico.  L’acido lattico proviene però in gran parte dal metabolismo muscolare.  Il glicogeno sintetizzato si si ritrova accumulato nel fegato in grande quantità ( 5% in peso) sotto forma di granuli inclusi negli epatociti e costituisce dopo quella contenuta nel muscolo scheletrico la riserva glucidica più importante di materiale energetico dell’organismo umano.  

struttura esemplificativa di una porzione della molecola del glicogeno

struttura esemplificativa di una porzione della molecola del glicogeno

Nel fegato avviene anche il processo della glicogenolisi che conduce alla scissione del glicogeno con liberazione di glucosio che passa nel sangue.  I due processi cioè di sintesi e di scissione del glicogeno sono in equilibrio e regolati in maniera tale che possano mantenere il più possibile la normale glicemia e quindi l’apporto di glucosio a tutti i tessuti. In questo, consiste la funzione glucostatica del fegato.
Nel fegato avviene anche la trasformazione degli aminoacidi glucogenetici (sono quegli aminoacidi che possiedono una catena carboniosa che può essere degradata , in tutto o in parte, a piruvato o in intermedi del Ciclo di Krebs come α-chetoglutarato , succinil-CoA, ossalacetato.  Tali scheletri carboniosi aminoacidici forniscono il carburante glucogenetico.  Della serie dei 20 aminoacidi solo la leucina e la lisina sono esclusivamente chetogenetici in quanto danno origine ai corpi chetonici perché degradati ad acetil-CoA e ad acetoacetil-CoA mentre isoleucina, fenilalanina, il triptofano e la tirosina sono sia cheto genetici che glucogenetici.  Gli altri 14 aminoacidi vengono classificati come esclusivamente glucogenetici) in glucosio: la gluconeogenesi.  Questo processo avviene normalmente in maniera limitata ma si esalta notevolmente quando i depositi glucidici si impoveriscono come ad esempio nel digiuno prolungato oppure quando la loro utilizzazione risulta compromessa (stato diabetico)

 

Metabolismo lipidico

Nel fegato avviene la demolizione ossidativa o β-ossidazione degli acidi grassi e quindi la loro utilizzazione come sostanze fortemente energetiche.  Avviene anche la sintesi dei trigliceridi e la loro fosforilazione con formazione dei fosfolipidi, processo indispensabile per la mobilizzazione e il trasporto dei lipidi.  Nel fegato si verifica anche la sintesi del colesterolo a partire dall’acetil–CoA.

 

Metabolismo proteico

Il fegato è l’unico organo in cui avviene la deaminazione degli aminoacidi con formazione dell’urea.  Tale processo che costituisce una tappa essenziale nel catabolismo delle proteine, si attua nel ciclo di Krebs e da esso provengono da una parte i chetoacidi utilizzati nel metabolismo glucidico e dall’altra parte l’urea, scoria metabolica che viene eliminata con le urine.

processi biochimici e biosintetici che hanno luogo nel fegato

processi biochimici e biosintetici che hanno luogo nel fegato

Nel fegato avviene inoltre la sintesi di quasi tutte le proteine plasmatiche tra cui la più importante quantitativamente è rappresentata dall’albumina.   Anche il fibrinogeno o Fattore I e altri fattori della coagulazione del sangue vengono sintetizzato dagli epatociti.  Tra questi la protrombina o Fattore II nonché i fattori V, VII, IX, X e XI, e poi la proteina C, la proteina S, l’epcidina e l’antitrombina.   Infine vengono prodotte anche alcune proteine che fungono da vettori nel sangue di composti o elementi particolari ad esempio la transferrina che provvede al trasporto del ferro.
Nel feto fino al terzo mese, il fegato è la sede principale della produzione di globuli rossi; viene poi rimpiazzato dal midollo osseo alla 32ª settimana di gestazione.
Attualmente non esiste un organo artificiale capace di emulare tutte le funzioni del fegato.

 

LA FUNZIONE PROTETTIVA DEL FEGATO

Il fegato data la sua posizione tra il circolo portale e il circolo venoso sistemico, provvede a demolire numerosi composti in gran parte assorbiti dall’intestino che potrebbero svolgere un’azione tossica sui tessuti qualora passassero non modificati nel circolo sanguigno.  Tra questi composti potenzialmente tossici sono da annoverare le sostanze aromatiche derivate dall’acido benzoico, dal fenolo, dall’acido fenilacetico, dallo scatolo (sostanza chimica corrispondente al β-metilindolo) e dall’indolo.

scatolo o β-metilindolo

scatolo o β-metilindolo

Tutti questi derivati aromatici potenzialmente tossici vengono inativati nel fegato per coniugazione con solfato con trasformazione dello scatolo, dell’indolo e dei fenoli in solfo-eteri oppure per coniugazione con l’aminoacido glicina con cui l’acido benzoico forma l’acido ippurico e il fenilacetico l’acido fenaceturico.   Anche numerose sostanze di origine ormonale vengono rese inattive nel fegato come gli ormoni steroidei delle ghiandole surrenaliche e delle gonadi per coniugazione con acido glicuronico come glicuronati per poi venire eliminati con le urine.

 

Le altre funzioni del fegato

Oltre alla funzione escretoria del fegato nei riguardi di alcuni prodotti del catabolismo come i pigmenti biliari dall’emoglobina deve essere anche ricordata la funzione del fegato come organo di deposito e di elaborazione di alcune vitamine come la vitamina A che si trova accumulata nelle inclusioni lipidiche degli epatociti.  La vitamina A può essere assorbita dall’intestino come tale o come provitamina (β-carotene) che viene scissa negli epatociti stessi in Vitamina A.  Anche la Vitamina B12 o cobalamina assorbita dall’intestino per mezzo del fattore intrinseco, si accumula in grande quantità negli epatociti da cui passa nel circolo e raggiunge gli organi emopoietici.

 

CENNI SULLE PATOLOGIE EPATICHE E L’APPROCCIO DEL LABORATORIO

Date le sue molteplici funzioni, qualunque alterazione patologica del fegato si ripercuote sull’intero organismo.  Generalmente, le malattie del fegato vengono classificate secondo la loro eziologia (virale, metabolica, autoimmune, neoplastica, vascolare, indotta da farmaci, da batteri, da parassiti, da protozoi ).  Si tratta di classificazioni che definiscono il tipo di decorso clinico (acuto, subacuto, cronico) e lo stato patologico del tessuto epatico valutato attraverso l’utilizzazione di esami di laboratorio, esami strumentali (ecografia, TAC, PET, RMN) e istologici.

Ogni paziente sospettato di avere una epatopatia deve essere valutato focalizzando l’attenzione su :
a)  anamnesi : deve essere volta a scoprire eventuali fattori di rischio
b)  ricerca dei sintomi : il paziente epatopatico si può presentare con sintomatologia aspecifica o addirittura assente.. La presenza di uno o più sintomi deve indurre il clinico a ricercare la presenza di uno più segni di epatopatia
c)  esame obiettivo

 

LE MALATTIE EPATICHE PIU’ COMUNI

• L’epatite, infiammazione del fegato, viene causata da vari virus, ma anche da alcune sostanze tossiche, da malattie autoimmuni e da condizioni ereditarie;
• la cirrosi epatica è la formazione di tessuto fibroso all’interno del fegato in sostituzione degli epatociti morti. La morte delle cellule epatiche può essere causata da epatite virale, alcolismo o intossicazione da altre sostanze tossiche;
• l’emocromatosi è un disturbo ereditario che causa l’accumulazione di ferro nel corpo, portando nel lungo periodo ad un danno per il fegato;
• la steatosi epatica, accumulo di lipidi nel fegato;
neoplasie benigne come l’adenoma, l’angioma, l’iperplasia focale nodulare;
• il tumore del fegato, primario come carcinoma epatocellulare o colangiocarcinoma oppure come metastasi di cancro in altre zone dell’apparato digerente;
• la malattia di Wilson è un disturbo ereditario che causa l’accumulo di rame nel corpo;
• la colangite sclerosante primitiva, una malattia autoimmune infiammatoria a carico del dotto biliare;
• la cirrosi biliare primaria, malattia autoimmune dei dotti biliari minori;
• la sindrome di Budd-Chiari, ovvero l’ostruzione delle vene epatiche;
• la sindrome di Gilbert, una malattia genetica del metabolismo della bilirubina.

Sono state riconosciute numerose altre malattie epatiche in età pediatrica come :

a) atresia biliare (assenza congenita o mancato sviluppo di una parte del sistema biliare; l’anomalia determina un danno epatico all’organismo con ittero che si sviluppa intorno alla 2° o 3° settimana di vita del bambino).

struttura semplificata dell'alfa-1-antitripsina

struttura semplificata dell’alfa-1-antitripsina

b) deficit di α1-antitripsina (l’α1-antitripsina, una glicoproteina prodotta dal fegato. Si tratta di un Inibitore della serin-proteasi che ha la capacità di inibire un gran numero di proteasi. Appartiene alla famiglia delle “serpine” o serine protease inhibitors e fa parte del gruppo elettroforetico ematico delle α -globuline. Viene prodotta dal fegato, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali respiratorie e poi immessa nel circolo sanguigno. A livello polmonare la sua funzione è quella di evitare che la elastasi neutrofila ( proteasi) danneggi gli alveoli polmonari. Questo inibitore proteico costituisce infatti il più importante meccanismo di difesa delle basse vie respiratorie contro i danni causati dalle proteasi presenti sulle pareti degli alveoli. La malattia epatica viene presumibilmente determinata dall’accumulo negli epatociti di una forma di alfa-1-antitripsina anomala che costituisce degli aggregati insolubili all’interno delle cellule evidenziabili istologicamente (colorazione PAS). Il gene per l’α1-antitripsina è sul cromosoma 14. Gli oltre 70 alleli possono determinare livelli normali, ridotti o nulli di questo inibitore proteico. L’allele ZZ è la combinazione più grave che ne determina livelli molto bassi. I pazienti che presentano questo forma allelica sviluppano enfisema e broncopneumopatia cronica ostruttiva e una grave epatopatia cioè una cirrosi con ipertensione portale).

c) epatite neonatale (si tratta di un’infiammazione del fegato che ha luogo soltanto nella prima infanzia, di solito tra uno e due mesi di vita; circa il 20% dei neonati colpiti da epatite neonatale è stato infettato da virus che hanno provocato l’infiammazione epatica, prima o subito dopo la nascita. Questi virus comprendono il citomegalovirus o CMV , il virus della rosolia e i virus dell’epatite A, B o C. L’ittero viene causato dall’infiammazione e dal conseguente allargamento dei suoi dotti biliari che bloccano il flusso della bile impedendo al liquido di arrivare all’intestino tenue per la digestione dei grassi e l’assorbimento delle vitamine. Tutto ciò porta la bile ad infiltrarsi nel flusso sanguigno, causando l’ingiallimento della pelle e degli occhi ).

d) galattosemia ( è malattia a carattere ereditario dei neonati causata da un malfunzionamento di un enzima capace di metabolizzare il galattosio presente soprattutto nel latte per cui se non viene diagnosticata in tempo può risultare mortale. Spesso si tende a confonderla erroneamente con l’intolleranza al lattosio ma la galattosemia rappresenta la forma più grave.

metabolismo epatico del galattosio

metabolismo epatico del galattosio

Il lattosio che è un disaccaride, a livello intestinale viene scisso in glucosio e galattosio, grazie all’intervento dell’enzima lattasi (carente nei soggetti intolleranti al latte) . Il galattosio così assorbito viene rapidamente trasportato al fegato attraverso il circolo portale, dove viene metabolizzato: dapprima fosforilato con ATP tramite la galattochinasi dove diventa galattosio 1-fosfato, successivamente il galattosio 1-fosfato viene scambiato con UDP-glucosio per produrre UDP-galattosio e glucosio 1-fosfato per mezzo della Gallatosio 1-fosfato uridil-transferasi (GALT) ed infine convertito in UDP-glucosio ad opera della l’ uridina difosfato (UDP) – galattosio 4-epimerasi. La specifica assenza dei tre enzimi dà origine a tre distinte forme di galattosemia: 1) la galattocchinasi, 2) il galattosio-1-fosfato uridiltransferasi e 3) UDP galattosio 4-epimerasi. I segni clinici sono rappresentati da epatosplenomegalia, cirrosi, cataratta, deficit neurologici, aminoaciduria, albuminuria).

e) Sindrome di Alagille ( malattia ereditaria caratterizzata da una progressiva perdita dei dotti biliari intraepatici nel primo anno di vita ed un restringimento dei dotti biliari extraepatici che provoca un accumulo di bile nel fegato ed un conseguente danno alle cellule epatiche; può evolvere in fibrosi e poi in cirrosi in circa il 30-50% dei bambini affetti).

f) tirosinemia ( malattia metabolica congenita, in cui il corpo non riesce a metabolizzare l’amminoacido tirosina con alterazioni della funzionalità epatica e renale e ritardo mentale)

g) glicogenosi di tipo II o malattia di Pompe (si tratta di una malattia ereditaria caratterizzata dall’accumulo di glicogeno all’interno delle cellule o di alcuni organuli. In particolare, l’accumulo è a livello dei lisosomi, organuli intracellulari in cui avviene la degradazione di vari tipi di molecole. Alla base c’è il deficit di un enzima l’ α 1-4 glucosidasi responsabile della degradazione del glicogeno, polimero del glucosio che ne rappresenta la fonte di deposito e riserva nei muscoli . L’ α 1-4 glucosidasi (GAA) non è proprio specifico per il glicogeno ma idrolizza anche i legami del maltosio (disaccaride costituito da due molecole di glucosio con legame alpha1-4glucosidico) e tutti gli altri composti aventi questo tipo di legame. L’accumulo si presenta a carico di tutti i tessuti ma soprattutto a livello del fegato e del muscolo scheletrico. Esiste una forma infantile severa caratterizzata da cardiomegalia, ipotonia muscolare ed epatomegalia. La Malattia di Pompe può essere difficile da diagnosticare, poiché molti dei suoi sintomi sono simili a quelli di altre malattie mentre la forma infantile è generalmente più semplice da diagnosticare a causa della sua gravità. La conferma della diagnosi avviene attraverso un saggio biochimico di misurazione dell’attività enzimatica della GAA)

apparecchiatura chimico-analitica dedicata ad esami di parametri di funzionalità epatica

apparecchiatura chimico-analitica dedicata ad esami di parametri di funzionalità epatica

Le corrette funzionalità del fegato possono essere verificate attraverso numerosi test clinici dedicati, che misurano la presenza o l’assenza di enzimi tipici, metaboliti o sostanze legati ad una regolare attività del fegato.
Gli esami di laboratorio chimico- clinico hanno un ruolo molto importante, sia nella diagnosi delle malattie del fegato e sia per seguire nel tempo chi nel frattempo ne è affetto.  Alcuni di questi sono di routine e vengono eseguiti normalmente durante il check-up non solo di individui malati ma anche di quelli sani.  Hanno lo scopo di valutare i principali componenti ematici, in modo da fornire immediatamente indicazioni sulla salute del paziente o sulla possibilità di fare analisi più approfondite riguardo a uno o a più parametri anormali.
I test di chimica clinica che misurano alterazioni nel plasma o nel siero indicative di possibili alterazioni epatiche vanno sotto il nome di “test di funzionalità epatica”.

 

PERCHE’ VENGONO RICHIESTI I TEST DI FUNZIONALITA’ EPATICA?

1.  Nella diagnostica: quando si vuole valutare se il paziente è affetto da una malattia epatica.
2.  Nella prognosi: per stabilire un giudizio di previsione su quello che sarà il probabile esito dell’evento patologico (malattie croniche e acute del fegato)
3.  Nello screening di gruppi selezionati o del singolo individuo : per valutare la progressione della malattia o la risposta alla terapia farmacologica o ancora per valutare la guarigione dopo gli interventi chirurgici.
4.   Per la differenziazione del tipo di epatopatia : ittero da colestasi, ittero ostruttivo, epatite – infettiva, autoimmune, alcolica.
5.  Per ulteriori indagini di laboratorio sierologici, virologici e immunologici e/o strumentali (radiologia, TAC, Ecografia, RMN-CP ).

I Test di primo livello attualmente più utilizzati o LFTS (Liver Function Tests) sono rappresentati da:

A.  Transaminasi
Sono indici di citolisi legati alla aumentata permeabilità delle plasma membrane e\o a lesione strutturale degli organuli cellulari. Questi enzimi sono presenti in vari organi oltre che nel fegato perciò il loro aumento non sempre è legato a patologia epatica.
malattie che determinano un aumento delle transaminasi

B.   gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), fosfatasi alcalina o (ALP), bilirubina, sali biliari: sono indici di colestasi, per alterazione strutturale e biochimica della membrana canalicolare oppure ostruzione meccanica dell’albero biliare intra- od extraepatica.

malattie che determinano un aumento delle gammaGTC.   Protrombina e altri fattori della coagulazione , complemento, colesterolo, albumina, ceruloplasmina, ferritina, alfa-1 antitripsina : indici di biosintesi ed attività metabolica, dipendono dalla massa epatica residua funzionante e dal flusso intraepatico.

D.   HBsAgHBeAgAnti HBeAnti HBc (IgM ; IgG), Anti HBsAnti HCV: Markers epatite virale B – C

E.   anticorpi antimitocondrio, anti muscolo liscio : indici di patologia autoimmune (cirrosi biliare primitiva ed epatopatia cronica autoimmune)

esami chimici clinici utili per specifiche patologie epaticheAltri test biochimici sono :
 AFP (α-fetoproteina) per tumori primitivi del fegato che aumenta anche nel fegato in rigenerazione come nella cirrosi
–  CA19-9 per tumori delle vie biliari il cui valore aumenta anche in tumori del colon-retto e del pancreas
–  Ferritina per l’emocromatosi (accumulo di ferro)
–  Urea e colesterolo la cui produzione risulta molto ridotta nell’insufficienza epatica

 

NOVITA’ TRA I MARCATORI BIOCHIMICI DI FUNZIONALITA’ EPATICA

Oggi ci sono nuove aree di interesse rappresentate da:

1.   Biologia molecolare, approccio che nel caso della funzionalità epatica permette di studiare meglio :

a)  alcune malattie ereditarie o genetiche come ad esempio il deficit di α-1-antitripsina e la malattia di Wilson);
b)  i geni che regolano l’apoptosi e/o necrosi epatocellulare ( Bcl-xL, Fas) influenzanti l’estensione del danno epatico e la conseguente risposta fibrogenica;
c)  i geni che regolano la risposta infiammatoria al danno epatico (es. IL-1 , IL-6, IL-10, IL-13, IFN- , SOCS-1 e osteopontina) determinando la risposta fibrogenica al danno stesso ;
d)  i geni che mediano la produzione di ROS (es. NADPH ossidasi) regolando sia la risposta infiammatoria che la deposizione di matrice extracellulare;

2.   Test per valutare l’assunzione di alcol (Carbohydrate deficient transferrin o CDT)

3.   Biomarcatori di fibrosi epatica di tipo 1 come il Peptide N-terminale del Procollagene 3 (PIIINP).
La fibrosi epatica, ovvero la sostituzione del parenchima epatico con matrice extracellulare, rappresenta la caratteristica principale della maggior parte delle patologie croniche epatiche. La fibrosi è una comune risposta al danno o alla necrosi epatocellulare, che può essere provocata da un’ampia varietà di fattori. Le patologie più frequentemente associate allo sviluppo di fibrosi epatica sono rappresentate dall’epatite C cronica, epatopatia alcolica, steatosi non alcolica ed epatite B cronica. L’accumulo progressivo di fibrosi nel fegato caratterizza la storia naturale delle patologie croniche epatiche e rappresenta l’atto evolutivo verso la cirrosi epatica e le complicanze del suo stadio finale. Concentrazioni circolanti aumentate si riscontrano in numerose malattie epatiche : cirrosi alcolica, carcinoma epatocellulare, cirrosi biliare primitiva, epatite virale cronica da HCV Ma tali concentrazioni possono aumentare anche in malattie non-epatiche con alterazioni del metabolismo del collagene come mielofibrosi, sclerosi sistemica, metastasi ossee da carcinoma mammario, ipertiroidismo.
Il peptide amino terminale del pro collagene III ( PIIINP) è un prodotto derivanete dalla scissione dal collagene di tipo III. Si presenta in forma trimerica costituita da tre identiche sub unità monomeriche legati da ponti disolfuro ( – S – S -). Ha un P.M. di 42 KD ed è strutturalmente costituita da tre domini distinti ( una regione centrale a tripla elica denominata Col 3 caratterizzata da periodici residui di glicina e prolina, un dominio denominato Col 1 nella parte amino terminale con forma globulare legata da ponti intramolecolari di cistina e un dominio non collageno detto Col 2 nella parte carbossi terminale.

Effetto della fibrosi epatica sulle cellule sinusolidali del fegato.  (A) fegato sano;  (B)) fegato affetto da fibrosi

Effetto della fibrosi epatica sulle cellule sinusolidali del fegato. (A) fegato sano (B) fegato affetto da fibrosi.
Fonte: Mechanisms of Disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications
Scott L Friedman | Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2004) 1, 98-105 | doi:10.1038/ncpgasthep0055

4.   Biomarcatori di fibrosi epatica di tipo II rappresentati dai componenti della matrice extracellulare.
Negli stadi avanzati di fibrosi il fegato contiene un quantitativo di matrice extracellulare circa sei volte superiore rispetto al normale, costituito prevalentemente da collagene (I, III e IV), fibronectina (molecola di adesione) , vitronectina (molecola di adesione) , undulina, elastina, laminina (componente principale delle membrane basali cellulari) , acido ialuronico e proteoglicani. L’accumulo di matrice extracellulare è causato da un aumento della sua sintesi e da una riduzione della sua degradazione. La ridotta attività ad esempio delle metallo-proteinasi (MMP), enzimi deputati alla degradazione della matrice extracellulare, dipende essenzialmente dall’incremento dei loro specifici inibitori (TIMPs)
L’Inibitore Tessutale della Metalloproteinase 1 (TIMP-1) è una glicoproteina inibitrice delle metalloproteinasi, un gruppo di proteinasi coinvolte nella degradazione della matrice extracellulare. I suoi sei ponti disulfidici interni alla struttura molecolare rendono la proteina resistente a temperature e pH estremi. L’acido ialuronico o HA appartiene alla famiglia dei glicosaminoglicani. Si tratta di un polisaccaride derivante da unità disaccaridiche contenenti N- acetil -D glucosamina e acido glucuronico con P.M. intorno a 106 daltons. I dosaggi quantitativi di acido Ialuronico (HA), del Peptide N-terminale del Procollagene 3 (PIIINP) e Inibitore Tessutale della Metalloproteinase 1 (TIMP-1) rappresentano degli utili marcatori per misurare le variazioni qualitative e quantitative della matrice extracellulare epatica consentendone una valutazione dinamica dell’attività di fibrogenesi e fibrolisi.

5.   Citochine.
Un elevato numero di citochine coinvolte nei processi fibrogenici sono state studiate come potenziali marcatori di fibrosi epatica. Sia il TGF-β che il TNF- α sembrano fornire risultati promettenti.

 

GLI ESAMI STRUMENTALI E ISTOLOGICI PER IL FEGATO 

tomografia a risonanza magnetica

tomografia a risonanza magnetica

Per quanto riguarda gli esami strumentali radiologici è giusto ribadire la loro enorme importanza ma non mancano i rischi come l’esposizione, prolungata o ripetuta ai raggi-X Un altro esame strumentale come risonanza magnetica nucleare o RMN ad esempio non può essere eseguita su chi possiede parti metalliche o pace-maker nell’organismo ma anche per chi è allergico ai mezzi di contrasto per via endovenosa non va sottovalutato il rischio.
Diversi pazienti ritengono ad esempio che sottoponendosi ad una TAC (la tomografia assiale computerizzata) possano ricevere tutte le informazioni circa la salute del proprio fegato.  Non è così, in quanto i calcoli della colecisti di colesterolo vengono visualizzati dagli ultrasuoni dell’ecografia, ma non dai raggi-X della TAC e, per questo, prendono il nome di “radiotrasparenti”.  Un altro esame strumentale come la PET (la tomografia a emissione di positroni) è in grado di dimostrare la presenza di una metastasi tumorale al fegato solo in certe condizioni ma non è in grado di discriminare sulla natura benigna di una lesione come l’iperplasia nodulare focale del fegato ben riconosciuta invece dall’ecografia con mezzo di contrasto, dalla TAC o dalla RMN, sempre con mezzo di contrasto. 

tomografia ad emissione di positroni

tomografia ad emissione di positroni

Nelle malattie del fegato e delle vie biliari è l’ecografia ad essere l’esame di primo livello ( si tratta di un esame non invasivo e non ci sono rischi associati a questa metodica). Infatti, l’ecografia consente di riconoscere la presenza di grasso nel fegato (steatosi), di calcoli della colecisti e delle vie biliari, di lesioni nodulari benigne (come gli angiomi) e maligne del fegato.

Riconosce anche la presenza di liquido nell’addome (ascite) e quelle modificazioni del fegato, della vena porta e della milza che si accompagnano agli stadi avanzati della cirrosi.  Fra l’altro,rappresenta anche un’ottima guida per la sottrazione di liquido dall’addome (la paracentesi), per la biopsia del fegato (il prelievo di un frustolo epatico da studiare al microscopio) e per i trattamenti locali dei tumori (ablazione percutanea con particolari sonde delle neoplasie del fegato). Inoltre, è l’indagine da utilizzare per i controlli periodici dei malati affetti da cirrosi epatica.

ecografo

ecografo

Anche l’utilizzo dell’eco-Doppler può completare lo studio ecografico del fegato perché consente di valutare il flusso di sangue nella vena porta e nelle vene sovra-epatiche.  Questo esame è particolarmente importante nello studio dell’ipertensione portale (l’aumentata pressione del sangue nella vena porta che accade in presenza di malattie del fegato) della cirrosi epatica. Invece, per la definizione delle lesioni nodulari del fegato, e per la conferma diagnostica di lesioni nodulari del fegato in altro modo riconosciute, viene raccomandato l’uso della CEUS ( ecografia con mezzo di contrasto) , quando è disponibile.

fibroscan

fibroscan

Un altro esame strumentale utilizzato per lo studio delle vie biliari e del dotto pancreatico di Wirsung è rappresentato dalla colangio – pancreatografia-RMN (o RMN-CP) Riconosce la presenza di calcoli, o di ostruzioni tumorali, delle vie biliari e del coledoco (il dotto che trasporta la bile dal fegato al duodeno) o del pancreas.  In reparti ospedalieri specializzati è possibile oggi utilizzare anche la PTC o colangiografia percutanea trans epatica e la PET o tomografia a emissione di positroni, specie quando associata alla TAC (PET/TAC) perché può identificare le lesioni neoplastiche a metabolismo elevato, localizzandone l’anatomia.  Altro strumento assai utile per misurare la “rigidità” del tessuto epatico è il Fibroscan. La misurazione che utilizza una tecnica nota come “elastografia a impulsi” viene espressa in kPa,

Per l’analisi istologica, la biopsia epatica (prelievo di un piccolo frammento di tessuto epatico da esaminare al microscopio dopo opportuni trattamenti e colorazioni) nonostante il ruolo fondamentale delle indagini di laboratorio e strumentali descritte rimane il metodo migliore e di riferimento per la diagnosi delle malattie del fegato ed è, in genere, l’ultimo stadio del percorso diagnostico proposto dal clinico per le epatopatie.

biopsia epatica di carcinoma e di cirrosi biliare primitiva

Biopsie epatiche: (sinistra) carcinoma e (destra) cirrosi biliare primitiva


BIBLIOGRAFIA

Voci bibliografiche
S. Barocci , V. Miotti, P. Antonelli . Immunologia leucocitaria : metodiche. Edizioni SIMTI – Milano 2002
B. Young, J.S. Lowe, A. Stevens, J.W. Heath Wheater. Istologia e anatomia microscopica, 5ª edizione, Elsevier, 2007
G. Gasbarrini, A. Morelli, Malattie del fegato, delle vie biliari e del pancreas, Piccin , 2010.
L. Grazioli, L. Olivetti. Diagnostica per immagini delle malattie del fegato e delle vie biliari, Elsevier, 2005.

 

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