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Cosa sono le Terapie Geniche

di Federica Viola

Visione generale

Il nostro materiale genetico (DNA) contiene le informazioni necessarie volte a determinare tutte le funzioni della cellula. Una mutazione del DNA implica un’informazione sbagliata che si ripercuote e si manifesta con un possibile sviluppo di patologie.
N.B: tutte le mutazioni sono dannose? No! Le mutazioni stanno alla base del processo evolutivo. Durante l’arco della vita possono verificarsi mutazioni spontanee vantaggiose o svantaggiose. Mutazioni significative o assenza di geni compromettono la funzionalità della cellula e del nostro organismo. La natura ci ha dotati di sistemi in grado di riparare questi errori ma non sempre però questo è possibile.

cellula eucariota - nucleo - cromosoma - DNA

Scopo delle Terapie Geniche è quello di sostituire la regione di DNA mutato o mancante, permettendo così alla cellula di avere delle informazioni integre per il corretto funzionamento delle nostre cellule e di conseguenza del nostro corpo umano.

Premesse

Lo sviluppo ed il funzionamento del nostro organismo è determinato da una macromolecola in particolare: il DNA.
Il DNA determina la produzione di proteine che all’interno del nostro organismo svolgeranno specifiche funzioni. Prendiamo per esempio un ormone di natura proteica : l’insulina. Questa viene prodotta da particolari cellule pancreatiche (isole di Langerhans, cellule Beta) allo scopo di stimolare l’ingresso di glucosio nelle cellule insulino-dipendenti. La produzione di questa proteina avviene grazie alla presenza di regioni nel DNA (geni) che ne codificano la sua sintesi nell’organismo. Cosa succede però se all’interno del DNA vi fossero delle mutazioni? Come risulterà essere la proteina prodotta? Risulterà essere mutata e non svolgerà più la sua corretta funzione nell’organismo.

A questo punto posso spiegarvi cosa sono le terapie geniche.

dimensioni molecolari e funzione di un singolo gene

dimensioni molecolari e funzione di un singolo gene

La terapia genica consiste nell’inserire la copia normale (selvatica) di un gene nel genoma di un individuo che porta solo alleli mutanti per quel gene. L’individuo che ha ricevuto un gene viene definito Transgenico, se la terapia genica avrà successo si ristabilizzerà il fenotipo selvatico (normale), cioè avremo il gene normale inserito nel nostro DNA che produrrà una proteina “normale” e correttamente funzionante.
La tecnologia del DNA Ricombinante ha rivoluzionato lo studio delle alterazioni geniche alla base delle malattie umane.  Infatti molti “gene malattia” sono stati identificati tramite clonaggio posizionale. Grazie a questa tecnica il gene (tratto di DNA) viene identificato all’interno di una regione cromosomica, i geni candidati presenti nel segmento del cromosoma vengono poi isolati e vengono sequenziati per identificare la mutazione. Una possibile identificazione del gene mutato è possibile grazie al confronto rispetto ai geni selvatici (normali) a noi oggi conosciuti per via del sequenziamento del genoma umano.

Una volta conosciuti i geni mutanti e i geni selvatici in che modo funzionerebbero le terapie geniche?

Vi sono due tipi di terapie geniche:

Terapia genica delle cellule somatiche o non ereditabile   e   terapia genica della linea germinale o ereditabile.

I lentivirus sono una sottoclasse dei retrovirus, talvolta utilizzati come vettori per terapia genica grazie alla loro abilità di poter "integrarsi" nel genoma di cellulse non in divisione, diversamente dagli altri retrovirus che infettano solo cellule in divisione.

I lentivirus sono una sottoclasse dei retrovirus, talvolta utilizzati come vettori per terapia genica grazie alla loro abilità di poter “integrarsi” nel genoma di cellulse non in divisione, diversamente dagli altri retrovirus che infettano solo cellule in divisione.

Negli animali superiori, come l’uomo, le cellule riproduttive o germinali vengono prodotte da linee cellulari distinte da quelle che producono le cellule somatiche. La terapia genica sulle cellule somatiche, agirà sui sintomi della malattia, ma non estirperà la malattia, cioè il gene difettoso sarà ancora presente nella linea germinale del paziente e potrà essere trasmesso alla progenie. La terapia genica della linea germinale è in sperimentazione sui topi e su altri animali, ma non sull’uomo.
Per realizzare una terapia genica somatica è necessario introdurre e far esprimere un gene selvatico “sopprimendo” l’espressione del gene mutato. In che modo si introduce il gene selvatico all’interno di un’altra cellula? Questo deve chiaramente raggiungere il DNA attraversando quindi anche il nucleo che protegge il materiale genico. Chi può svolgere questa funzione? certamente i virus (che verranno resi innocui). Nel caso dei vettori retrovirali, il transgene selvatico viene integrato nella cellula ospite insieme al DNA retrovirale perciò esso sarà trasmesso a tutta la progenie della cellula-mutata e ingegnerizzata.

Terapia genica per mezzo di vettore costituito da adenovirus. In un certo numero di casi, l'adenovirus inserirà oò nuovo gene nella cellula ospite. Se il trattamento ha avuto successo, il nuovo gene produrrà la proteina che tratterà la malattia.

Terapia genica per mezzo di vettore costituito da adenovirus. In un certo numero di casi, l’adenovirus inserirà oò nuovo gene nella cellula ospite. Se il trattamento ha avuto successo, il nuovo gene produrrà la proteina che tratterà la malattia.

Con altri vettori virali come ad esempio gli adenovirus i transgeni rimangono nella cellula ospite solo temporaneamente, poichè i genomi di questi virus si replicano autonomamente e restano solo fino al momento in cui il sistema immunitario li eliminerà dalle cellule infettate. Il vantaggio degli adenovirus rispetto a quelli retrovirali risiede nel fatto che essi non provocano mutazioni per inserzione, potenzialmente dannose, non integrandosi nel genoma. Essi però rappresentano anche degli svantaggi: 1) l’espressione del transgene è a breve termine e dura solo fin quando persiste l’infezione virale; 2) la maggior parte degli esseri umani oppone una forte risposta immunitaria contro di essi a causa dell’esposizione precedente allo stesso virus nell’arco della vita.

Sito attivo dell'enzima ADAR1 preporto alla deaminazione di dell'adenosina ad inosina

Sito attivo dell’enzima ADAR1 preporto alla deaminazione di dell’adenosina ad inosina

La terapia genica viene condotta seguendo rigide linee guida.  La prima esecuzione di un protocollo di terapia genica nell’uomo è avvenuta nel 1990, quando una bambina di quattro anni , affetta da immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID) ricevette il suo primo trattamento. La SCID è una rara malattia che colpisce il sistema immunitario causata dalla mancanza di adenosina deaminasi, la cui carenza determina un mal funzionamento delle cellule (linfociti T) adibite alla risposta immunitaria. Gli individui affetti essenzialmente non hanno difese , quindi anche infezioni di scarsa importanza potrebbero rivelarsi letali. A seguito della terapia genica, i linfociti T sono stati in grado di sintetizzare adenosina deaminasi per un breve periodo di tempo . La pioniera delle terapie geniche è oggi una giovane donna in salute.
Per superare le limitazioni dovute alla vita breve dei globuli bianchi potrebbero essere modificate le cellule staminali del midollo osseo che danno origine alle cellule del sangue con il transgene ADA e rappresentare un trattamento a lungo termine.

 

Quali sono gli aspetti negativi delle terapie geniche?

Visti gli esisti positivi per il trattamento della malattia ADA-SCID, nel 2000 medici britannici e francesi hanno provato ad utilizzare lo stresso tipo di trattamento con terapia genica per la malattia SCID-x-Linked con una mutazione localizzata sul cromosoma X. Per i primi due anni la terapia sembrava funzionare, però sfortunatamente qualche individuo aveva contratto una leucemia acuta alle cellule T , un cancro dei globuli bianchi. Qualcosa era andato storto. Uno dei vantaggi dei vettori retrovirali è la loro capacità di integrarsi nei cromosomi delle cellule ospiti e di essere trasmessi alla progenie cellulare durante la divisione delle cellule. Uno degli svantaggi è che essi possono causare mutazioni per inserzione dei geni, mutazioni che possono andare a favorire l’espressione di geni proto-oncogeni, favorendo lo sviluppo di tumori.

Come una normale cellula è convertita in una cellula tumorale, quando un gene oncogeno viene attivato

Come una normale cellula è convertita in una cellula tumorale, quando un gene oncogeno viene attivato

Per cui la scienza si è trovata di fronte a delle problematiche che richiedevano una soluzione “mirata” al punto. A tal proposito il Nobel di origine Italiane Mario Capecchi e altri scienziati cercarono di sviluppare tecniche più specifiche per evitare appunto di ricadere in queste problematiche che “smentivano” l’efficacia delle terapie geniche. Oggi si cerca di inserire i geni “sani” in maniera mirata proprio per evitare che questi all’interno del DNA attivino proto-oncogeni e alterino la regolazione dell’espressione genica.
Uno dei requisiti necessari e sufficienti per attuare una terapia genica è il rischio minimo che questa deve avere per il paziente. Se i rischi sono estremamente alti, allora non è possibile attuarla.

 

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